En un estudio reciente publicado en Inmunología, Un grupo de investigadores investigó cómo el crecimiento de los nervios sensoriales y la actividad de los mastocitos, impulsados por el factor de crecimiento nervioso (NGF), contribuyen al dolor persistente de la vejiga y la disfunción en la infección recurrente del tracto urinario (ITUr).
Estancia: Las infecciones recurrentes provocan disfunción persistente de la vejiga y dolor a través del crecimiento de los nervios sensoriales y la actividad de los mastocitos.. Crédito de la imagen: Rabizo Anatoli/Shutterstock.com
fondo
Las infecciones del tracto urinario (ITU), causadas principalmente por Escherichia coli uropatógena (UPEC), provocan numerosas visitas clínicas al año debido a su alta tasa de recurrencia, especialmente en mujeres.
La recurrencia a menudo se atribuye a la persistencia de UPEC dentro de las células epiteliales del tracto urinario, lo que causa infecciones del tracto urinario incluso en personas con sistemas inmunológicos sanos.
El tratamiento estándar de la ITU implica un ciclo corto de antibióticos, con una profilaxis más prolongada en casos de recurrencia.
Los pacientes con ITU con frecuencia experimentan síntomas como dolor pélvico y aumento de la frecuencia urinaria y, a menudo, son tratados con antibióticos a pesar de los resultados negativos del urocultivo.
Se necesita más investigación para desarrollar terapias dirigidas que aborden los mecanismos neuroinmunes subyacentes que contribuyen al dolor pélvico crónico y la disfunción de la vejiga en pacientes con ITU.
Sobre el estudio
En este estudio, los investigadores utilizaron un modelo de ratón con rUTI para imitar los síntomas y fenotipos observados en entornos clínicos humanos.
Evaluaron el comportamiento miccional, las respuestas similares al dolor y la neuroanatomía mediante diversas técnicas como cistometría, histología y reconstrucción de modelos 3D.
Además, se han utilizado ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA) y citometría de flujo para identificar proteínas y tipos de células relevantes para la patología RUTI.
Para validar sus hallazgos, el equipo implementó múltiples estrategias de focalización, incluidos antagonistas de receptores y anticuerpos neutralizantes contra el NGF, así como ratones genéticamente modificados que carecen de receptores específicos o células inmunes.
Para demostrar aún más la conexión entre sus observaciones en ratones y pacientes humanos, los investigadores administraron NGF, histamina y bradicinina a ratones sin tratamiento previo.
Esto replicó las observaciones iniciales del modelo rUTI, lo que sugiere una posible importancia traslacional de sus hallazgos.
Se recolectaron biopsias de vejiga humana y muestras de orina de sujetos de control y pacientes con ITU con dolor para confirmar los datos del modelo animal con observaciones clínicas en humanos.
Estas muestras humanas se sometieron a protocolos de análisis similares a los aplicados en estudios con animales, lo que garantizó que los conocimientos obtenidos de la investigación se basaran en hechos clínicos y preclínicos.
El estudio exploró el crecimiento nervioso en ITUr a través de diferentes métodos. Los investigadores recolectaron ganglios de la raíz dorsal (DRG) de ratones, los trataron con enzimas para la disociación y luego cultivaron las células en cubreobjetos recubiertos. La adición de NGF o su antagonista reveló el papel del NGF en el crecimiento de neuritas.
Esto ha sido paralelo a experimentos in vivo en los que se infundió NGF en la vejiga de ratones para inducir el brote de neuritas, en contraste con los tratamientos que neutralizan el NGF o bloquean su receptor, impidiendo dicho crecimiento.
Además, se cultivaron monocitos y mastocitos con células nerviosas para demostrar aún más el efecto del NGF sobre el crecimiento nervioso.
Se han utilizado diversas técnicas para evaluar la sensibilidad pélvica y los efectos de la inervación de la vejiga, lo que confirma el papel central del NGF en el desarrollo de los nervios sensoriales asociados con los síntomas de la ITU.
Resultados
Los pacientes con una ITU a menudo informan síntomas persistentes como sensibilidad pélvica y frecuencia urinaria, incluso después de que los cultivos bacterianos no muestran signos de infección. Esta observación llevó a los investigadores a estudiar el papel de los nervios sensoriales de la vejiga y su asociación con los síntomas de la ITU.
Al examinar biopsias de vejiga de pacientes con ITU, se observó un aumento en la sustancia P (SP+), un marcador de los nervios sensoriales nociceptivos, lo que indica cambios en la actividad nociceptiva.
Se utilizó un modelo de ratón de ITUr para explorar más a fondo estos hallazgos clínicos, revelando síntomas similares de aumento de la sensibilidad pélvica y frecuencia urinaria junto con el crecimiento interno de un gran nervio sensorial en la lámina propia.
La investigación de los mecanismos subyacentes de estas observaciones apuntó a un papel del NGF, un mediador clave en la sensibilización y la germinación nerviosa. Se identificaron niveles elevados de NGF, pero no de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), en la vejiga de ratones con rUTI.
Dirigirse a la señalización de NGF mediante la administración de NGF nativo a ratones sin tratamiento previo o utilizando estrategias de neutralización de NGF dio como resultado la replicación del fenotipo rUTI o el alivio de los síntomas, respectivamente, lo que confirma el papel fundamental del NGF.
La fuente celular de NGF se ha rastreado hasta los monocitos residentes y los mastocitos de la vejiga, que se han identificado como los principales contribuyentes a los niveles elevados de NGF durante la ITUr.
Estos hallazgos fueron confirmados aún más por experimentos in vitro que muestran que los monocitos y los mastocitos estimulan el crecimiento nervioso. Este proceso puede bloquearse mediante el antagonismo del receptor quinasa A de tropomiosina (TrkA), lo que sugiere la especificidad del NGF de estas células inmunes para estimular el crecimiento de los nervios sensoriales.
Para explorar la relación entre el crecimiento de los nervios sensoriales, la sensibilidad y los síntomas observados de la ITU, los investigadores descubrieron que la liberación sostenida de receptores del dolor sensibles al NGF conduce a respuestas similares al dolor y a la frecuencia urinaria.
Este proceso implicó la activación de neuronas transitorias vanilloides 1 positivas (TRPV1+), donde los productos de los mastocitos como la histamina y la bradicinina desempeñan funciones importantes en la mediación de estos síntomas.
Curiosamente, la administración de histamina o bradicinina directamente en la vejiga de ratones no tratados previamente produjo síntomas similares a los observados en la ITU, lo que sugiere un papel de estos productos de mastocitos en el proceso patológico.
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