Las redes de células inmunitarias son clave para el éxito de la terapia personalizada contra el cáncer

Al analizar muestras de tumores recolectadas a lo largo del tiempo de pacientes con melanoma avanzado, un estudio de Ludwig Cancer Research ha identificado un conjunto de condiciones preexistentes en los tumores que predicen si estos pacientes tienen probabilidades de responder a una inmunoterapia personalizada conocida como tratamiento de células T adoptivas. (ACT) utilizando linfocitos infiltrantes de tumores (TIL).

Dirigido por David Barras, Eleonora Gisoni, Johanna Chevelle, Dinarda Danage Lanetti y el gerente de sucursal George Cocos de Ludwig Lausanne, se informó en InmunologíaEl estudio también describe biomarcadores que, con un examen más detallado, podrían ayudar a los médicos a seleccionar pacientes para TIL-ACT. En este tratamiento, TIL, que mata las células cancerosas, se aísla del paciente, se expande en cultivo y luego se reinyecta en el paciente como tratamiento.

Dada la agresividad del melanoma avanzado, no se puede subestimar el valor potencial de TIL-ACT para pacientes que responden después del fracaso de la inmunoterapia con bloqueo de puntos de control inmunológico y otras líneas de tratamiento disponibles. La pregunta, por supuesto, es quiénes son estas personas, y dado que actualmente sólo una pequeña fracción de los pacientes se beneficia del tratamiento experimental, es extremadamente importante que seamos capaces de identificar rápidamente a aquellos que tienen pocas probabilidades de responder para que se puedan implementar rápidamente tratamientos alternativos. ofrecido a ellos. . «Nuestro estudio ha dado un gran paso para hacer esto posible».

George Cocos

La sucursal de Lausana del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer está desarrollando una serie de estrategias para inmunoterapias personalizadas, desde vacunas contra el cáncer hasta terapias celulares adoptivas personalizadas (ACT) para una variedad de tipos de cáncer, incluido TIL-ACT.

Para explorar cómo los tumores diferían entre los pacientes que respondieron al tratamiento y los que no, los investigadores recolectaron muestras de tumores de los pacientes antes de comenzar el tratamiento y luego en diferentes momentos después de que se sometieron al tratamiento TIL-ACT. Luego examinaron las diferencias entre los patrones globales de expresión genética de células cancerosas y no cancerosas individuales y realizaron análisis moleculares adicionales de las características celulares, en particular las interacciones entre células en el contexto de su ubicación dentro de los tumores.

«A través de estos análisis, descubrimos la biología básica de las células cancerosas y las características del microambiente tumoral que median las respuestas a ACT», explicó Paras.

Los investigadores demostraron que los tumores que respondían mejor a TIL-ACT eran aquellos que estaban plagados de mutaciones y, por lo tanto, eran fluorescentes con neoantígenos que CD8 probablemente reconocería.⁺ (o asesinas) células T. Además, como se esperaba, las células T asesinas en estos tumores se encontraban en estados con potencial para una intensa activación antitumoral.

«Nuestro hallazgo más importante en este contexto es que los tumores con redes preexistentes de células inmunes eran los más preparados para responder a TIL-ACT, y los pacientes cuyos tumores mostraban dichas redes fueron los que respondieron mejor al tratamiento», dijo Danage. dicho. . «Esto incluyó a un par de pacientes inscritos en el ensayo cuyos tumores fueron completamente extirpados por el tratamiento».

Estas redes consisten en células T asesinas estrechamente relacionadas con células mieloides (células dendríticas y macrófagos) que «presentan» antígenos a las células T asesinas para guiarlas hacia sus objetivos. Estas células también las hiperactivan al unir una proteína conocida como CD28 en los TIL para mejorar y mantener su función y secretar otros factores estimulantes de las células T. Además, estas células mieloides, al igual que las células T asesinas, se encontraban en un estado activado en los pacientes que respondieron.

Al examinar las muestras de tumores recolectadas después del tratamiento, los investigadores encontraron que el tratamiento exitoso con TIL-ACT conducía a la expansión y activación de las redes de células inmunes. Además, los macrófagos expresaron una molécula llamada CXCL9 que probablemente mejora las interacciones estimulantes con las células T.

En particular, los hallazgos reflejan los hallazgos realizados por Kokos, Danage y sus colegas al estudiar la respuesta de los tumores de ovario a una inmunoterapia aprobada conocida como bloqueo del punto de control PD-1.

«Además del valor de mejorar la estratificación de los pacientes, nuestros descubrimientos sobre la biología celular y molecular de los tumores que responden a TIL-ACT podrían ayudarnos a desarrollar estrategias terapéuticas para precondicionar a los pacientes para que respondan a este tratamiento», dijo Kokos. «Ésta es una perspectiva muy interesante y estamos deseosos de perseguirla».