El ‘código silencioso’ de una proteína afecta la forma en que se mueven las células

La proteína actina es omnipresente y esencial para la vida. En los mamíferos, cada célula expresa dos de sus formas, beta-actina y gamma actina no muscular. A pesar de tener funciones distintas, las dos isoformas son casi idénticas y comparten el 99% de la secuencia de aminoácidos.

La investigación de Anna Kachina de la Facultad de Medicina Veterinaria de Pensilvania y sus colegas muestra que, contrariamente al dogma científico, no hay diferencias sutiles en secuencia de aminoácidos que controlan las funciones separadas de estas proteínas en la célula. En cambio, sus secuencias de nucleótidos, las «letras» que componen su secuencia de codificación de ADN, que difieren en aproximadamente un 13% entre las dos formas, son responsables de sus roles individuales en la supervivencia de los organismos y migración celular.

Y en un nuevo estudio, los investigadores ofrecen una explicación de por qué: el ARNm de beta-actina se traduce en una proteína más rápido que la gamma-actina. Ambos modelos ayudan células Se mueve, pero una tasa más rápida de beta-actina parece hacer que la célula se ancle al sustrato con más fuerza, lo que ralentiza el movimiento de la célula.

«A nivel filosófico global, esto amplía nuestra comprensión del código genético», dice Kashina, profesora de bioquímica en Penn Vet y primera autora del estudio, que se publica en la revista. eLife. “Solíamos pensar que el papel de los nucleótidos era codificar Aminoácidos, pero ahora vemos, de hecho, que las proteínas con la misma secuencia de aminoácidos tienen diferentes velocidades de traducción, y esto marca una diferencia en su función. «

Kachina usa el término «código silencioso» para referirse al efecto de estas diferencias de nucleótidos. En un trabajo anterior, su equipo demostró que en ratones, modificar la secuencia de aminoácidos mientras se mantiene un código de nucleótidos silencioso podría hacer que la actina gamma se comporte como la actina beta en el cuerpo. Normalmente, los ratones que carecen de beta-actina morirían antes de nacer, pero los investigadores demostraron que modificaban el gen de la beta-actina para que tuviera la misma secuencia de aminoácidos que la gamma-actina que mantenía vivos a los ratones gracias a las diferencias de nucleótidos.

descubrimiento de Investigaciones anteriores, también publicadas en eLife, estimular nuevos trabajos. En ese estudio anterior, los investigadores encontraron que el ARN de beta-actina tiene una densidad mucho mayor de ribosomas que la de gamma-actina. Los ribosomas son esenciales para la síntesis de proteínas a partir de ARN, lo que ha llevado a los científicos a plantear la hipótesis de que esta diferencia en la tasa de traducción de proteínas podría ser responsable de las diferentes funciones entre la gamma y la beta-actina.

Para probar su idea, utilizaron líneas celulares para expresar solo las secciones que codifican actina beta y gamma en células de ratones, así como sus transcripciones modificadas: actina beta que se editó para tener la misma secuencia de aminoácidos que gamma. Actina y viceversa para actina gamma.

Cuando se probaron en un experimento de curación de heridas, los investigadores encontraron que las secuencias de nucleótidos eran de suma importancia para determinar la velocidad a la que la actina facilita el movimiento celular. Las células que expresan solo beta-actina típica migraron a velocidades típicas, pero las células que expresan gamma-actina se movieron al doble de velocidad. Las células con copias modificadas de actina demostraron que esta diferencia depende de la secuencia de nucleótidos. La beta-actina se editó para desencadenar la secuencia de aminoácidos gamma como células que expresan gamma actina, y las que contienen gamma actina se editaron para desencadenar la secuencia de aminoácidos de beta-actina a la velocidad de las células que expresan beta-actina.

Estos hallazgos sorprendieron a los investigadores porque especulaban que una mayor densidad de ribosomas en el ARNm de beta-actina podría soportar una traducción más rápida y, por lo tanto, un movimiento más rápido. De hecho, cuando midieron la tasa de traducción a nivel de una sola molécula, encontraron que la traducción ocurre al doble de la tasa de beta-actina que en el caso de gamma-actina.

«Esperábamos que una traducción más rápida significara un movimiento más rápido, que no es lo que encontramos», dice Kashina. «Nos tomó mucho tiempo explicar por qué».

Lo que finalmente descubrieron fue que, aunque las subunidades de beta-actina podrían estar disponibles más rápido que las de la gamma-actina, esta velocidad funcionó a expensas de la velocidad de la migración celular.

«Descubrimos que cuanto más rápido se suministra, mejor se adhiere la célula al sustrato», dice Kachina. «Crea la tracción adecuada, que es esencial para la migración normal. Y si no le proporcionas suficiente velocidad, la celda no puede adherirse correctamente y comenzar a deslizarse. Esto explica nuestros resultados aparentemente sin sentido».

Kashina y sus colegas planean investigar más a fondo el papel de las secuencias de nucleótidos, incluyendo por qué las fuerzas evolutivas han llevado a la producción de formas similares de actina y si el «código silencioso» actúa en otras proteínas.

«Creemos que esto es parte de una historia más amplia», dice Kashina. «Creemos que las actinas no son las únicas proteínas que se comportan de esta manera. Hay varias proteína Las familias del genoma humano contienen proteínas muy similares codificadas por diferentes genes. Este símbolo silencioso también podría desempeñar un papel en esas familias «.