Inhibir el crecimiento del cáncer a través de proteínas.

Los científicos identifican un objetivo de tratamiento que altera la interacción de las proteínas, lo que ofrece esperanzas para un nuevo enfoque terapéutico.

Los científicos de City of Hope, una de las organizaciones de investigación y tratamiento del cáncer más grandes de Estados Unidos, han descubierto un nuevo mecanismo celular que desempeña un papel importante en la capacidad de las células cancerosas para causar enfermedades. El estudio se publicará hoy (5 de febrero) en Naturaleza estructural y biología molecular..

Se identificó una interacción proteica importante

Un equipo dirigido por Chun-Wei (David) Chen, Ph.D., profesor asociado de biología de sistemas en City of Hope, ha identificado dos proteínas de la superficie celular, las integrinas αV y β5, que estimulan el crecimiento de las células cancerosas. Luego, los investigadores identificaron una región de la integrina αV llamada dominio de hélice, que controla la interacción entre las dos proteínas.

Los modelos de superficie proteica (izquierda) y cinta (derecha) del dominio de hélice de la integrina αV demuestran la capacidad de Cpd_AV2 (amarillo) para interrumpir la interacción entre el bucle βA de la integrina β5 (cian; verde indica el residuo clave que interactúa lisina 287) y la integrina αV . El dominio de helicasa de la integrina αV está coloreado mediante puntuación de mosaico CRISPR (NCS). Crédito: Chun Wei (David) Chen, Ph.D. / Ciudad de la Esperanza

Avances en el tratamiento del cáncer

Al combinar experimentos de laboratorio con simulaciones por computadora, el equipo de Chen creó una poderosa aplicación digital de empalme de genes CRISPR para detectar posibles medicamentos contra el cáncer que se dirijan específicamente al dominio beta helicasa.

Después de identificar la quimiocina Cpd_AV2 como una fuerte candidata, el equipo aplicó este compuesto a células cancerosas humanas en el laboratorio. Las integrinas αV y β5 se disociaron rápidamente, disolviendo la conexión entre las dos proteínas y provocando la muerte celular, deteniendo efectivamente el crecimiento de líneas celulares cancerosas.

Clínicamente, los investigadores han encontrado una sobreexpresión de la integrina αV en varios tipos de cáncer, destacando el papel clave de la integrina αV en el desarrollo del cáncer. Los niveles elevados de integrina αV también se asociaron con un mal pronóstico en 3.700 pacientes con cáncer de mama, páncreas, hígado, pulmón y cerebro.

Ampliando horizontes terapéuticos

Al ampliar las oportunidades para desarrollar terapias dirigidas que interrumpan la relación entre las integrinas αV y β5, los resultados liderados por City of Hope apuntan a un nuevo enfoque eficaz para el tratamiento del cáncer y futuros estudios de descubrimiento de medicamentos.

«Nuestro estudio muestra una aplicación innovadora de CRISPR a los genes, revelando sitios previamente no descubiertos en proteínas con potencial de causar cáncer», dijo Chen, quien también es director del Departamento de Ingeniería Epigenética y Transcripcional del Instituto de Investigación Beckman en City of Hope. «Este avance abre nuevas vías para el avance de las terapias oncológicas de próxima generación, lo que marca un hito importante en la lucha de City of Hope contra el cáncer».

Los científicos estiman que en él viven hasta 1.100 proteínas diferentes plasma La membrana o superficie semipermeable de una célula cancerosa; Muchas funciones biológicas de estas proteínas pueden influir en la progresión de la enfermedad y la respuesta terapéutica. El área ofrece un valioso conjunto de objetivos para la intervención médica porque hay muchos receptores de superficie y proteínas de señalización que pueden diseñarse para ayudar a administrar tratamientos contra el cáncer.

Las integrinas αV y β5 pertenecen a la familia de las integrinas, un grupo de receptores de la superficie celular que desempeñan un papel central en la regulación de las interacciones celulares, especialmente a través de las membranas celulares.

Referencia: “Una nueva clase de inhibidores que alteran la estabilidad de los heterodímeros de integrinas identificados mediante análisis genéticos basados ​​en CRISPR” 5 de febrero de 2024, Naturaleza estructural y biología molecular..
DOI: 10.1038/s41594-024-01211-y

La investigación fue financiada en parte por subvenciones de la Sociedad Estadounidense de Hematología, Alex's Lemonade Stand Foundation (18-11849), Stand Up To Cancer & Cancer Research UK (RT617) y Stand Up To Cancer & Cancer Research UK (RT617). Lemonade Stand Foundation (18-11849) y Stand Up To Cancer & Cancer Research UK (RT617) Institutos Nacionales de SaludInstituto Nacional del Cáncer (CA197489, CA233691, CA236626, CA243124, CA278050, CA274649, CA233922, CA255250, CA258778), Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales (GM117923, CA033572). El Instituto Nacional del Cáncer/Programa de Terapias del Desarrollo proporcionó la biblioteca del complejo.