Los investigadores describen un mecanismo molecular único para las primeras etapas de la apoptosis

Los investigadores han caracterizado por primera vez un mecanismo molecular único para las primeras etapas de la apoptosis, o muerte celular programada, un proceso que desempeña un papel fundamental en la prevención del cáncer.

El estudio, publicado hoy (viernes 2^{Abreviatura II} junio de 2023) en Avances de la ciencia, dirigido por el Dr. Luke Clifton en STFC ISIS Neutron and Muon Source (ISIS) en Oxfordshire, junto con el profesor Gerhard Gruebner en la Universidad de Umeå y socios en European Spallation Source en Suecia. Es la última de una serie de investigaciones colaborativas de este equipo que ha examinado las proteínas celulares responsables de la apoptosis.

La apoptosis es esencial para la vida humana y su interrupción puede hacer que las células cancerosas crezcan y no respondan al tratamiento del cáncer. En las células sanas, está regulada por dos proteínas con funciones opuestas conocidas como Bax y Bcl-2.

La proteína soluble Bax es responsable de eliminar las células viejas o enfermas y, cuando se activa, perfora la membrana celular mitocondrial para formar poros que desencadenan la apoptosis. Esto se puede compensar con Bcl-2, que está incrustado dentro de la membrana mitocondrial, donde actúa para prevenir la muerte celular repentina al capturar y secuestrar las proteínas Bax.

En las células cancerosas, la proteína de supervivencia Bcl-2 se produce en exceso, lo que conduce a una proliferación celular desenfrenada. Si bien se ha entendido durante mucho tiempo que este proceso es importante para la progresión del cáncer, hasta ahora no estaba claro el papel exacto de Bax y su membrana mitocondrial en la apoptosis.

El Dr. Luke Clifton, científico de neutrones STFC ISIS, fuente de muones y coautor principal, explica: «Este trabajo ha avanzado nuestro conocimiento de los procesos básicos de las células de mamíferos y ha abierto posibilidades interesantes para futuras investigaciones. Comprender cómo se ven las cosas cuando las células están funcionar correctamente es un paso importante para comprender qué es lo que falla en las células «carcinomas y, por lo tanto, podría abrir la puerta a posibles tratamientos».

El equipo utilizó una técnica conocida como reflectometría de neutrones (realizada con herramientas avanzadas ISIS Surf y Offspec) que les permitió estudiar cómo Bax interactúa con los lípidos en la membrana mitocondrial. Esto se basó en sus estudios previos de Bcl2 unido a la membrana.

Usando reflectometría de neutrones en SURF y OFFSPEC, pudieron estudiar en tiempo real la forma en que la proteína interactúa con los lípidos presentes en la membrana mitocondrial, durante las primeras etapas de la apoptosis. Mediante el etiquetado de isótopos de deuterio, determinaron por primera vez que cuando Bax crea un poro, extrae lípidos de la membrana mitocondrial para formar grupos de lípidos-Bax en la superficie mitocondrial.

Usando reflectometría de neutrones de resolución temporal combinada con espectroscopia infrarroja de superficie en el biolaboratorio ISIS, pudieron ver que esta creación de poros se produjo en dos etapas. La rápida absorción inicial de Bax en la superficie de la membrana mitocondrial fue seguida por una formación más lenta de poros que dañan la membrana y grupos de Bax-lípidos, que ocurrieron simultáneamente. Este proceso de perforación más lento ocurrió en escalas de tiempo de varias horas, análogas a la muerte celular en vivo.

Esta es la primera vez que los científicos encuentran evidencia directa de la participación de los lípidos mitocondriales durante la ruptura de la membrana en la muerte celular provocada por las proteínas Bax.

El Dr. Luke Clifton continúa: «Hasta donde podemos decir, este mecanismo por el cual Bax inicia la muerte celular no se había visto antes. Una vez que sepamos más sobre la interacción entre Bax y Bcl-2 y cómo se relaciona con este mecanismo, lo haremos». tener una imagen más completa del proceso «. Fundamental para la vida humana. Este trabajo realmente muestra las capacidades de la reflectometría de neutrones en estudios estructurales sobre la bioquímica de las membranas».

El descubrimiento se basa en estudios previos del equipo sobre el mecanismo molecular de Bcl-2 unido a la membrana para proporcionar una comprensión más completa de las primeras etapas de la apoptosis.

Los hallazgos únicos aquí no solo tendrán un impacto significativo en el campo de la investigación de la apoptosis, sino que también abrirán puertas para explorar a Bax y sus parientes como objetivos interesantes en la terapia contra el cáncer, como ajustar su potencial para matar células. «

Profesor Gerhard Gruebner, científico de la Universidad de Umeå y coautor principal

Está prevista una investigación futura sobre ISIS para dilucidar aún más el mecanismo molecular de la apoptosis y, en particular, para caracterizar la interacción entre Bax y Bcl-2. Se espera que esto resulte en conocimientos que abran nuevas vías de investigación para avanzar aún más en nuestra comprensión de los procesos celulares esenciales para la vida humana.