Las mutaciones que se cree que son inofensivas causan problemas

Las mutaciones son el componente esencial de la evolución y proporcionan la diversidad que a veces hace que un organismo tenga más éxito en su entorno. Pero se espera que la mayoría de las mutaciones sean neutrales y no tengan ningún efecto sobre la aptitud del organismo. Estos pueden ser increíblemente útiles porque estos cambios episódicos nos ayudan a rastrear las relaciones evolutivas sin preocuparnos por elegir a favor o en contra de una mutación que afecta su frecuencia. Todas las pruebas genéticas, por ejemplo, dependen en gran medida del seguimiento de la presencia de estas mutaciones neutrales.

Pero esta semana, un artículo de investigación proporcionó evidencia de que una clase importante de mutaciones no es tan neutral como pensábamos. La gran advertencia es que el estudio se realizó en levadura, que es un organismo extraño en dos sentidos, por lo que tendremos que ver si los resultados son ciertos en otros métodos.

¿verdad neutral?

Una de las razones por las que la mayoría de las mutaciones son neutrales es que la mayor parte de nuestro ADN no parece hacer nada útil. Solo un pequeño porcentaje del genoma humano está formado por la porción de genes que codifican proteínas, y solo una porción del ADN cercano está involucrada en el control de la actividad de esos genes. Fuera de estas regiones, las mutaciones no hacen mucho, ya sea porque el ADN no tiene función o porque la función no es muy sensible a la presencia de secuencias precisas de bases en el ADN.

Pero incluso dentro de las partes de los genes que codifican proteínas, la secuencia exacta no debería importar mucho. Los aminoácidos de cada proteína están codificados por un conjunto de tres bases en el ADN. Esto significa que hay 64 códigos posibles para aminoácidos, pero solo usamos 20 aminoácidos diferentes. Como resultado, hay mucha repetición en el código genético. Por ejemplo, la cadena principal de ACG codifica el aminoácido treonina. Lo mismo ocurre con la serie ACA. y ACC. Finalmente, cuatro símbolos diferentes que te harán rico.

Lo principal a tener en cuenta es que los cuatro símbolos comienzan con AC. Si tiene una mutación en cualquiera de estas dos bases, ya no tendrá treonina. Pero si obtiene una mutación en la tercera posición, no importa, no importa cómo cambie la base, aún puede obtener treonina. Debería ser una mutación completamente neutral. Los investigadores han utilizado la suposición de que es neutral para ayudarlos a rastrear la evolución de la proteína.

Esa es la suposición que el nuevo documento pone a prueba.

Haz todas las mutaciones

Para probar las mutaciones neutrales, los investigadores comenzaron con un panel de 21 genes de levadura, seleccionados en parte porque están involucrados en una variedad de actividades celulares. La otra parte detrás de su elección es que la eliminación de estos genes no mata la levadura sino que la hace menos saludable. Esto facilitaría la detección de efectos parciales, ya que la mutación hace que la levadura sea menos saludable.

Dentro de este tramo, los investigadores seleccionaron un tramo de ADN de 150 bases e hicieron todas las mutaciones posibles, utilizando la edición de ADN para hacer una cepa de levadura portadora de mutaciones. Eso es un total de más de 9,000 cepas de levadura individuales, con algunas mutaciones que alterarán la secuencia de aminoácidos y otras que portarán mutaciones que esperaríamos que fueran neutrales. Pero, por supuesto, esto incluyó trabajo de laboratorio, donde las cosas no funcionan por razones aleatorias y desconocidas, por lo que los investigadores tuvieron que contentarse con probar alrededor de 8300 cepas de levadura mutante.

La prueba fue muy sencilla. Echa cantidades iguales de levadura natural y transformada en un vaso de precipitados y déjalo crecer un poco. A continuación, muestree la población y verifique los niveles relativos de levadura normal y mutante. Si la mutación reduce la aptitud, verá más levadura natural al tomar muestras del vial.

Esto fue cierto para las mutaciones que cambiaron un aminoácido. Estos notaron que su aptitud física relativa disminuyó ligeramente, pero no mucho (su aptitud física fue de 0,988 en comparación con la levadura regular). Pero las mutaciones neutrales no fueron significativamente diferentes: también afectaron la viabilidad de la levadura en una pequeña cantidad en comparación con la cepa normal. De hecho, las mutaciones que no cambiaron ninguno de los aminoácidos fueron, en promedio, indistinguibles de las que sí lo hicieron. Más allá de este promedio, se nota una pequeña diferencia. Hubo más mutaciones modificadoras de aminoácidos que tuvieron un efecto perjudicial más fuerte en la aptitud física y más mutaciones neutrales que tuvieron un efecto mínimo. Pero la clase que se esperaba que fuera neutral, como un todo, claramente no lo era.