Uso terapéutico potencial de la caja O de Forkhead en el tratamiento de COVID-19

En un estudio reciente, investigadores indios del Departamento de Bioquímica de la Universidad de Delhi revisaron una posible bioasociación de FoxOs: la subfamilia de factores de transcripción de proteínas Forkhead Box O, con SARS-CoV-2 (síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2), el agente causante de la enfermedad de COVID-19 (enfermedad por coronavirus). Este trabajo de revisión se publica en la revista, biología abiertaY el Publicado por la Royal Society.

Si bien la mayoría de los individuos infectados con SARS-CoV-2 muestran síntomas clínicos leves, aquellos con COVID-19 grave (aproximadamente el 20% de los infectados) desarrollan síndrome de dificultad respiratoria aguda, choque séptico e insuficiencia sistémica. Desafortunadamente, esto también puede provocar la muerte del paciente.

«Aunque los médicos han estado probando diferentes modalidades de tratamiento, el manejo clínico de esta enfermedad es principalmente sintomático».

Los factores de transcripción de Forkhead Box O (FoxO) desempeñan funciones críticas en la homeostasis pulmonar, las respuestas inmunes e inflamatorias y diversas funciones bioquímicas celulares. Los FoxO regulan negativamente varias citocinas proinflamatorias como la interleucina (IL) -1β e IL-9, los receptores tipo TLR (TLR) 1 y TLR4, etc. Estos también modulan fundamentalmente las respuestas inmunitarias innatas. Los factores FoxO también son esenciales para las funciones inmunitarias adaptativas, incluida la maduración y diferenciación de los linfocitos B y T.

Dado el papel vital de los FoxO, los investigadores introdujeron la interacción entre estos con la acción del SARS-CoV-2, que puede ayudar a reducir o evitar un aumento de la inflamación dañina después de la infección por el SARS-CoV-2.

Los FoxO son reguladores maestros únicos de la respuesta celular inflamatoria y reductasa. La familia de factores de transcripción FoxO modula la expresión transcripcional de varios genes que forman parte de la maquinaria de inflamación del huésped, incluidas varias interleucinas, quimiocinas y citocinas. Los FoxO también juegan un papel fundamental en la homeostasis redox y la respuesta inmune. Por lo tanto, la pérdida de este complejo estado regulador de los FoxO puede provocar una respuesta ineficaz al estrés oxidativo, una activación anormal de las células inmunitarias y un estado de inflamación exacerbada, que se asemeja a una «tormenta de citocinas».

El SARS-CoV-2 es un virus globular con proteínas con púas que cubren su superficie; la proteína espiga (S) forma mutantes triples y facilita la unión y fusión del virus con el receptor del huésped, ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2). La ECA2 se expresa principalmente en los tejidos del pulmón y el corazón, así como en los intestinos y el hígado.

Los macrófagos comienzan en el pulmón y varias citocinas se elevan durante la infección por SARS-CoV-2. Se produce un debate importante entre las moléculas de señalización celular para comunicarse y actuar sobre la gravedad de la infección por SARS-CoV-2.

El SARS-CoV-2 estimula las citocinas proinflamatorias (incluidas las interleucinas, el factor estimulante de colonias de granulocitos (gCSF), la proteína inducida por IFN-γ, el factor de necrosis tumoral (TNF) -α, la proteína quimioatrayente de monocitos y la proteína inflamatoria), que Activación celular: una tormenta de citocinas impactante que causa el agotamiento de las células T, neumonitis, disfunción pulmonar e insuficiencia multiorgánica en el huésped.

«Una comprensión integral del contexto más relevante para la introducción de un tratamiento antiinflamatorio combinado con algún tipo de módulo antiviral puede brindar excelentes oportunidades para controlar los síntomas del COVID-19».

Los investigadores creen que un régimen (como el antivírico asociado con péptidos antimicrobianos – terapia adyuvante de lactoferrina) puede ser capaz de suprimir la inflamación excesiva sin alterar la capacidad inmunológica del huésped para eliminar el virus, si los FoxOs pueden proteger contra el virus SARS-CoV-2. -respuesta inflamatoria relacionada, restableciendo el equilibrio La oxidación y la reducción simultáneas favorecen la reparación de los tejidos.

Las proteínas FoxO son fundamentales para la regulación dinámica de la transcripción del factor inflamatorio de una manera dependiente del contexto. Los investigadores establecieron los numerosos mecanismos y ejemplos en los que los miembros de la familia FoxO actúan como sensores de la señalización del estrés oxidativo y como reguladores de la respuesta celular posterior.

«Estudios contemporáneos han revelado que la fosforilación inhibidora de FoxOs en varias células inmunes como macrófagos y linfocitos está asociada con la activación de células inflamatorias en pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis».

Dada la contribución de los FoxO para frustrar el estrés oxidativo, modular las respuestas antivirales e inhibir las respuestas proinflamatorias, los autores sugirieron en la revisión: “Si el SARS-CoV-2 anula las funciones normales de los FoxO para llevar a cabo la angustia pulmonar y si la restauración de FoxO la actividad puede resolver la tormenta ”. La citoquina es muy posible y quedan por probar teorías intrigantes”.

Además, discutieron cómo FoxO está involucrado en la infección antiviral: un regulador negativo antiapoptótico, antiinflamatorio de la respuesta celular antiviral, incluida la respuesta inmune innata hiperactiva, y un regulador negativo de la señalización NF-κB. Sobre la base de estudios anteriores, confirmaron que FoxO3 es indispensable para mediar las respuestas antivirales.

Dado que la expresión de FoxO1 se correlacionó con el nivel de transcripción de ACE2, los autores sugirieron que los factores de FoxO podrían modularse para modular la disponibilidad de ACE2 durante la entrada del SARS-CoV-2 en la célula. Sugirieron modificar exógenamente FoxO para obtener un acceso mínimo de ACE2 al SARS-CoV-2.

En conjunto, la activación farmacológica de los factores FoxO podría resultar una estrategia atractiva para reducir la inflamación inducida por NF-κB en los pulmones de individuos infectados con SARS-CoV2.

Los autores describen una vista esquemática de la posible participación de FoxO y su red transcripcional descendente en el ciclo de vida del SARS-CoV-2, lo que indica una gran posibilidad de que el SARS-CoV-2 se apropie y promueva la desregulación de los factores FoxO para su ejecución. Ciclo infeccioso.

Debido a que FoxO controla la respuesta inmune del huésped, los investigadores se preguntan, ¿podría ser un gran avance en el manejo de COVID-19? Discutieron la asociación de FoxO, infección viral, maduración y diferenciación de células B, células T y células de memoria, e invocaron esto mediante la modulación de factores FoxO como uno de los módulos más lucrativos de la resistencia a COVID-19.

Los autores escriben que esta revisión subraya la importancia de las proteínas FoxO en la infección y la respuesta al SARS-CoV-2 y sugiere una posible perspectiva futura para el papel prometedor de estos factores de transcripción en la supresión de la patogénesis del nuevo coronavirus.