Un nuevo atlas de células pulmonares revela las vías de desarrollo del adenocarcinoma de pulmón

Investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas han construido un nuevo atlas de células pulmonares, que revela nuevas vías celulares y precursores en el desarrollo del adenocarcinoma de pulmón, el tipo más común de cáncer de pulmón. Estos resultados, publicados hoy en naturaleza, Abriendo la puerta al desarrollo de nuevas estrategias para detectar o interceptar la enfermedad en sus primeras etapas.

Dirigido por Hammam Kadara, Ph.D., profesor de patología molecular traslacional y Linghua Wang, M.D., Ph.D., profesor asociado de medicina genómica, el equipo creó un atlas de aproximadamente 250.000 células epiteliales normales y cancerosas que recubren los pulmones mediante el estudio cambios genéticos en cada una de estas células a lo largo del tiempo mediante una técnica llamada secuenciación unicelular.

Un resultado importante de este esfuerzo multidisciplinario será el descubrimiento y la validación del estado de transición de las células alveolares que albergan Folleto Las mutaciones, incluso en células pulmonares normales, eventualmente se convierten en adenocarcinoma de pulmón.

Las células pulmonares son secuestradas en una fase de transición

Las células alveolares, que son células epiteliales esenciales para el intercambio de gases dentro del pulmón, se pueden agrupar en dos tipos de células. Las células del primer tipo son más comunes y funcionan principalmente en el intercambio de gases, mientras que las células del segundo tipo son menos numerosas y apoyan este proceso. En el caso de una lesión pulmonar, las células tipo II tienen propiedades inherentes que les permiten diferenciarse en células tipo I para reemplazar las células dañadas.

Según Kdara, este proceso de transición puede ser «secuestrado», lo que lleva a un destino diferente para algunas de estas células de transición de tipo II.

La gran cantidad de células epiteliales que estudiamos, combinada con nuevas técnicas, nos permitió definir dos destinos diferentes para las células de tipo II. Comparten un estado intermedio común, pero una vía conduce a células tipo I y la otra se convierte en tumores. Curiosamente, encontramos estas células mesenquimales en el tejido pulmonar normal y en las áreas normales que rodean los cánceres de pulmón, y están atrapadas allí. «Si fueran transitorios o viajaran rápidamente, no encontraríamos tantos, pero están ahí».

Hammam Qaddara, Ph.D., profesor de patología molecular traslacional, Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas

Los investigadores también descubrieron que estas células mesenquimales estaban presentes en tejidos normales, que aún no eran cancerosos o incluso precancerosos. Folleto Mutaciones conductoras que no se encontraron en otros tipos de células pero que coincidían con las encontradas en los tumores de los mismos pacientes.

Según los autores, la secuencia masiva se estableció previamente Folleto Mutaciones en tejidos normales. Pero utilizando este nuevo enfoque y otras herramientas computacionales, los investigadores demostraron que estas mutaciones provenían de un tipo específico de célula y concluyeron que podrían ser un precursor del adenocarcinoma. Es necesario un análisis más detallado de este proceso de transmisión para comprender completamente los mecanismos que intervienen.

«Al aprovechar las imágenes espaciales multimodales y dinámicas y los perfiles moleculares en 2D y 3D, nuestro equipo busca explorar más a fondo el proceso de transformación crítico durante la tumorigénesis pulmonar, desde células epiteliales normales hasta lesiones precancerosas y, en última instancia, cáncer invasivo», dijo Wang. . «El equipo descubrió que las firmas de estas células estaban enriquecidas en la etiología del cáncer de pulmón y los adenocarcinomas».

Confirmación y próximos pasos

para confirmar sus hallazgos En vivoEl equipo utilizó un modelo de exposición a los carcinógenos del tabaco, que provoca daños pulmonares como el causado por el humo del cigarrillo. Plantearon la hipótesis de que fumar, que está causalmente relacionado con el cáncer de pulmón, podría inducir el estado de transición alveolar al «dañar» el tejido pulmonar.

Los modelos no sólo mostraban células intermedias antes de que apareciera cualquier tumor o lesión precancerosa, sino que estas células persistieron. Los investigadores descubrieron que las células mesenquimales persistieron durante seis a siete meses después de que terminó la exposición al carcinógeno. Al igual que sus hallazgos en células humanas, se trataba de células mesenquimales. Folleto Mutaciones y firmas expresadas de activación de KRAS.

De hecho, cuando nació el equipo en el laboratorio En modelos organoides, u organoides, con estos tipos de células, encontraron que las células mesenquimales respondían altamente al inhibidor de KRAS.

«Nuestro estudio proporciona evidencia inequívoca de que las células cancerosas realmente surgen de estas células mesenquimales, lo que abre la puerta a nuevos métodos de investigación», dijo Kadara. «Estos resultados son muy interesantes porque sugieren que los inhibidores de KRAS podrían ser clínicamente útiles para tratar o incluso interceptar las etapas primitivas del adenocarcinoma de pulmón».

Los esfuerzos actuales en el laboratorio de Kadara y sus colaboradores, como Wang, están explorando atacar estas células con terapias combinadas e investigando los mecanismos de su transformación en adenocarcinoma de pulmón, incluida la inflamación.

«Estas transformaciones tempranas pueden verse muy influenciadas por el microambiente que rodea al tumor», dijo Wang. “Obtener una comprensión integral de las interacciones dinámicas entre estas células y el microambiente inmunológico a través de perfiles espaciales en profundidad puede proporcionar nuevos conocimientos vitales para la detección temprana y el desarrollo de estrategias de interceptación.

Este trabajo fue financiado por Johnson & Johnson, el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (R01CA205608, R01CA272863, T32CA217789), el Consorcio de Biología de Sistemas Oncológicos del NCI (U01CA264583), la Red del Atlas de Tumores Humanos del NCI (1U2CCA233238) y el Instituto para la Prevención del Cáncer. y la investigación. Texas (CPRIT) (RP150079, RP220101).