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Un estudio en ratas se dirige a la discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson

Un estudio en ratas se dirige a la discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson

Se ha descubierto que una molécula experimental llamada ONO-2506 reduce la incidencia de movimientos anormales (discinesia) causados ​​por el tratamiento temprano con levodopa sin comprometer los efectos terapéuticos de la levodopa en un modelo de rata con enfermedad de Parkinson.

Los mecanismos por los cuales ONO-2506 mejora la discinesia inducida por levodopa (LID) parecen involucrar la regulación positiva de los astrocitos, un tipo de célula de soporte nervioso, y la eliminación del químico de señalización del glutamato en las células a través de transportadores especializados.

“Las intervenciones dirigidas a los astrocitos y los transportadores de glutamato pueden ser objetivos terapéuticos potenciales para que la LID retrase la aparición y progresión de la LID”, escribieron los autores. Nuestros hallazgos brindan nuevos conocimientos sobre la prevención y el manejo de la LID en pacientes afectados [Parkinson’s]. «

Sugerencias de lectura

el estudio, «ONO-2506 puede retrasar la discinesia inducida por levodopa en la etapa inicial«en Neurología.

La levodopa es el tratamiento primario para la enfermedad de Parkinson. Sirve para reemplazar el suministro de dopamina del cerebro, un químico de señalización que se pierde gradualmente en la enfermedad de Parkinson a medida que mueren las neuronas que lo producen.

Si bien es muy eficaz para controlar los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson, muchos pacientes desarrollarán ciertas complicaciones motoras, como LID, con un tratamiento a largo plazo.

Los mecanismos subyacentes a la LID no están bien establecidos y sus tratamientos siguen siendo limitados.

La investigación sugiere que los astrocitos, un tipo de célula en forma de estrella que respalda la salud de las células nerviosas, pueden desempeñar un papel en la enfermedad de Parkinson y el desarrollo de LID. En modelos animales de LID, la actividad de los astrocitos es significativamente elevada y las células producen más factores inflamatorios, según los autores.

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ONO-2506 es una molécula diseñada para regular la actividad de los astrocitos en respuesta a una lesión. En estudios preclínicos, se descubrió que reduce los cambios inflamatorios en los astrocitos y mejora su capacidad para eliminar el glutamato, una molécula de señalización que se vuelve tóxica para las neuronas cuando es demasiado abundante.

Reducir la gravedad de la discinesia causada por la levodopa

Ahora, los investigadores investigaron si ONO-2506 podría reducir la gravedad de la LID en un modelo de rata a través de su capacidad para regular los astrocitos y la eliminación de glutamato.

Los ratones con enfermedad de Parkinson inducida experimentalmente fueron tratados diariamente con ONO2506 o placebo, administrados directamente en el cerebro, seguido de una inyección de levodopa en la cavidad abdominal una hora más tarde.

Luego, los animales fueron monitoreados por discinesia y comportamiento locomotor durante aproximadamente una semana.

Los animales con enfermedad de Parkinson mostraron déficits motores y una pérdida de células productoras de dopamina en el cerebro. Como era de esperar, el tratamiento con levodopa se asoció con mejoras en la función motora de los ratones.

ONO-2506 no afectó la función motora en el modelo de rata ni afectó los efectos beneficiosos de la levodopa.

Sin embargo, retrasó la aparición de movimientos involuntarios anormales asociados con el tratamiento con levodopa, y redujo su gravedad después de cinco días de tratamiento en comparación con los ratones que recibieron un placebo.

«Estos hallazgos indican que la participación de los astrocitos puede ser un objetivo terapéutico potencial para la LID y podría usarse para retrasar la aparición y progresión de la LID», escribieron los investigadores.

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Con la administración diaria repetida, la brecha en la gravedad de la LID entre los grupos de ONO-2506 y placebo se redujo gradualmente. Los investigadores señalaron que se necesita más trabajo para comprender los efectos a largo plazo del tratamiento.

El análisis del tejido cerebral reveló que ONO-2506 aumentó significativamente los niveles de proteína ácida fibrilar glial (GFAP), un marcador de activación de astrocitos, en relación con el placebo.

Otros marcadores inflamatorios permanecieron sin cambios con el tratamiento con ONO-256.

Además, el tratamiento se asoció con niveles elevados de GLT-1, una proteína transportadora utilizada por los astrocitos para eliminar el exceso de glutamato de las células del perihelio.

En general, el equipo cree que los hallazgos significan que eliminar el glutamato podría ser fundamental para mitigar la LID en la enfermedad de Parkinson.

En particular, las elevaciones en GLT-1 fueron más significativas después de cuatro días, alrededor del tiempo en que ONO-2506 se asoció con las reducciones más significativas en LID.

Los niveles de proteína disminuyeron ligeramente el día 8, cuando los efectos del tratamiento sobre la LID también fueron menos claros.

El equipo señaló que «no hemos podido determinar la razón detrás de la disminución en el efecto terapéutico de ONO-2506… por lo que aún se justifica una mayor investigación».