Se descubrió que MAVS antagoniza el envejecimiento de las células madre humanas como estabilizador mitocondrial

Un estudio reciente fue realizado por el profesor Wei Zhang, afiliado al Instituto de Genómica de Beijing, la Academia de Ciencias de China y el Centro Nacional Chino de Bioinformática, en colaboración con los profesores Guanghui Liu y Jing Zhou del Instituto de Zoología de la Academia China. de Ciencias. La ciencia ha arrojado luz sobre el complejo mecanismo molecular mediante el cual la proteína MAVS, asociada a la respuesta inmune innata, controla el envejecimiento de las células madre humanas.

Su investigación revela un papel poco convencional para MAVS que se extiende más allá de sus funciones reguladoras inmunes bien establecidas, ya que postula un papel fundamental en el apoyo a la homeostasis estructural y funcional dentro de las mitocondrias, influyendo así en el envejecimiento de las células madre humanas. Este descubrimiento fue detallado en su publicación en la revista. investigaciónTitulado «MAVS antagoniza el envejecimiento de las células madre humanas como estabilizador mitocondrial».

MAVS es una proteína de señalización antiviral ubicada en la membrana mitocondrial y desempeña un papel fundamental en la defensa contra la infección por virus ARN. Actualmente, la mayoría de los estudios se han centrado en la función reguladora inmune innata clásica de MAVS en respuesta a una infección viral. Sin embargo, como molécula interruptora clave en la vía inmune innata, ¿MAVS acelera o retrasa la senescencia de las células madre humanas?

Además, como proteína localizada en las mitocondrias, ¿MAVS está asociada con la homeostasis mitocondrial, que a su vez regula la función de las células madre? Responder a estas preguntas profundizará nuestra comprensión de la vía inmune innata, la biología mitocondrial y la biología del envejecimiento, revelando las profundas conexiones entre la inmunidad innata, la homeostasis mitocondrial y el envejecimiento de las células madre.

Vale la pena señalar que la disfunción mitocondrial es una característica del envejecimiento celular y de órganos. Cada vez hay más pruebas que indican que la disfunción mitocondrial está estrechamente relacionada con el agotamiento de las células madre y la senescencia celular. Por lo tanto, identificar estabilizadores clave que mantienen la estructura y función mitocondrial es importante para aliviar la senescencia celular y el envejecimiento del organismo.

Como proteína importante ubicada en la membrana mitocondrial, el perfil de proteína de interacción mitocondrial de MAVS no se ha descrito en células madre humanas y no se ha revelado si participa en la regulación de la homeostasis mitocondrial. El papel y el mecanismo de MAVS en la regulación del envejecimiento de las células madre humanas aún no están claros.

Para investigar la función MAVS en diferentes tipos de células madre humanas, los investigadores utilizaron primero la edición de genes mediada por CRISPR/Cas9 combinada con técnicas de diferenciación dirigidas por células madre para generar células madre embrionarias humanas, células madre neurales humanas y células madre mesenquimales humanas con genes MAVS desactivados. . células.

Aunque la eliminación de MAVS no afectó la autorrenovación y diferenciación de las células madre embrionarias humanas y las células madre neurales humanas, las células madre mesenquimales humanas eliminadas de MAVS muestran una serie de defectos asociados con la senescencia. Esto sugiere que MAVS probablemente ejerza un papel específico del tipo de célula en el mantenimiento de la función de las células madre humanas, y las células madre mesenquimales humanas parecen ser más susceptibles a la ausencia de MAVS.

Teniendo en cuenta la función reguladora de MAVS en la respuesta inmune innata, los investigadores encontraron que las respuestas de señalización posteriores de MAVS, como NF-κB, IRF3 e IFNα, estaban reguladas positivamente en las células madre mesenquimales humanas inactivadas de MAVS y su secreción asociada a la senescencia. . El fenotipo también disminuyó.

Esto sugiere que la ausencia de MAVS previene al menos parcialmente la inflamación inmune posterior. Sin embargo, estas observaciones parecen contradecir la idea predominante de que el aumento de la SASP no es sólo un sello distintivo sino también un importante impulsor de muchos cambios patológicos del envejecimiento. Esto plantea la cuestión de si MAVS puede regular el envejecimiento de las células madre humanas a través de una vía distinta.

Curiosamente, los investigadores observaron una mayor masa mitocondrial y la proporción de mitocondrias anormales en las células madre mesenquimales humanas inactivadas con MAVS, lo que implica un cambio en la estructura mitocondrial. Además, se observó una disminución en el potencial de membrana mitocondrial, niveles elevados de ROS mitocondrial y una disminución en la tasa de respiración oxidativa mitocondrial en células madre mesenquimales humanas desactivadas por MAVS, lo que indica colectivamente que la ausencia de MAVS acelera la disfunción mitocondrial.

Además, los investigadores analizaron el mecanismo molecular de la regulación del envejecimiento de las células madre humanas mediada por MAVS. Encontraron una interacción entre MAVS y OPA1, una proteína asociada con la fusión mitocondrial. Además, la ausencia de MAVS condujo a una regulación negativa del nivel de proteína OPA1. Del mismo modo, en células madre mesenquimales humanas envejecidas y proliferativas, los investigadores también observaron una regulación negativa de los niveles de proteína MAVS y OPA1.

Para investigar la función del eje MAVS-OPA1 en la regulación de la homeostasis mitocondrial y la senescencia celular, los investigadores descubrieron que la caída de OPA1 podría imitar la deficiencia inducida por el agotamiento de MAVS en la estructura y función mitocondrial, y se observó una mayor exacerbación de la senescencia celular debido a la caída de OPA1.

Además, se descubrió que la reintroducción de OPA1 o MAVS en células madre mesenquimales humanas desactivadas para MAVS restablece el equilibrio estructural y funcional mitocondrial y, en última instancia, alivia la senescencia celular. En conjunto, este estudio revela que MAVS mantiene la homeostasis mitocondrial y regula la senescencia celular mediante la estabilización de OPA1.

Este estudio arrojó luz sobre la función protectora no convencional de la proteína clásica asociada con la vía inmune innata, MAVS, para mantener la homeostasis mitocondrial y controlar el envejecimiento de las células madre humanas. La investigación no sólo proporciona nuevas perspectivas sobre el papel biológico de MAVS, sino que también proporciona indicaciones valiosas para aliviar el envejecimiento de las células madre y buscar tratamientos para enfermedades relacionadas con la edad.

En el futuro, se necesitan más investigaciones para explorar cómo MAVS regula con precisión las mitocondrias en diferentes niveles y cómo coordinar sus funciones en la respuesta inmune antiviral y la homeostasis mitocondrial durante el proceso de envejecimiento.