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Los subbucles de SARS-CoV-2 son clave para comprender las variantes emergentes

Investigadores del Reino Unido realizaron un estudio que muestra la importancia de considerar los subepítopos dentro del Síndrome respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2) al investigar los anticuerpos neutralizantes que atacan al virus.

El SARS-CoV-2 es el agente responsable de la pandemia del coronavirus de 2019 (COVID-19) que continúa amenazando la salud pública mundial y la economía mundial.

El equipo del Kings College London, el Francis Crick Institute y el University College London han identificado potentes anticuerpos neutralizantes que se dirigen a epítopos más allá de los del dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína de pico, la estructura que utiliza el virus para la unión e infección. Células.

RBD es el objetivo dominante para neutralizar anticuerpos y se han identificado y caracterizado muchos epítopos de la ecuación en RBD dirigidos por anticuerpos monoclonales.

Katie Dorz y sus colegas ahora han caracterizado los anticuerpos neutralizantes que se dirigen a los epítopos en el extremo N de la proteína de pico.

Es importante destacar que el equipo descubrió que las mutaciones en la variante viral B.1.1.7 recientemente surgida confieren resistencia a la neutralización por estos anticuerpos específicos de NTD.

El equipo escribió: “Este trabajo demuestra que la neutralización de anticuerpos dirigidos a subepítopos debe tenerse en cuenta al investigar la deriva antigénica en variantes emergentes”.

Una copia impresa del trabajo de investigación está disponible en bioRxiv* Servidor, mientras que el artículo está sujeto a revisión por pares.

La importancia del RBD durante el proceso de infección

El primer paso en el proceso de infección por SARS-CoV-2 implica la unión de una glucoproteína elevada al receptor de la célula huésped para la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2).

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La proteína de pico consta de dos subunidades funcionales. La subunidad 1 (S1) contiene NTD y RBD, que se unen a ACE2 mediante el modelo de enlace de receptor (RBM). La subunidad 2 (S2) contiene el péptido de fusión y es responsable de la fusión de la membrana viral en la célula huésped.

Se cree que los anticuerpos dirigidos a RBD representan más del 90% de la actividad neutralizante contra el SARS-CoV-2 en el suero convaleciente. Se han identificado varios epítopos de RBD que se dirigen neutralizando un anticuerpo monoclonal.

Estudios recientes indicaron que las mutaciones que permiten escapar de la neutralización de RBD específicos surgen en variantes de SARS-CoV-2 emergentes como B.1.1.7.

“Esto destaca la necesidad de identificar anticuerpos equivalentes que se unan a epítopos fuera del RBD y comprender el papel que estos anticuerpos desempeñan en la protección contra la reinfección o la vacunación posterior”, dicen Dorz y el equipo.

¿Qué hicieron los investigadores?

Para comprender cómo estas mutaciones podrían afectar a los antígenos de las proteínas de pico, Dorers y sus colegas aislaron y caracterizaron anticuerpos neutralizantes que se dirigen a los epítopos ubicados fuera de los ya identificados en los epítopos RBD.

El equipo utilizó una proteína de pico recombinante para aislar 107 anticuerpos neutralizantes de tres donantes convalecientes e identificó epítopos neutralizantes presentes en diferentes regiones del pico.

Cuarenta y siete (43,9%) de estos anticuerpos mostraron una actividad equivalente, la mayoría de ellos (34; 72,3%) dirigidos a RBD.

Los anticuerpos se dirigieron a epítopos similares a los descritos anteriormente, incluidos los epítopos implicados en la unión de ACE2 a RBM. Sin embargo, también se enfocaron en episodios fuera de RBD, en NTD y S2.

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Ninguno de los anticuerpos dirigidos a S2 mostró una actividad equivalente, pero pudieron reaccionar de forma cruzada con una proteína de pico expresada en la superficie celular.

El equipo dice que será importante verificar si estos anticuerpos pueden facilitar las funciones efectoras y desempeñar un papel en la eliminación del virus.

Más sobre anticuerpos que se dirigen a los defectos del tubo neural

Diez (21,3%) de los 47 anticuerpos se dirigieron a las ETD. Estos anticuerpos se dividen en dos grupos distintos. Uno de los grupos contenía anticuerpos que neutralizaban el SARS-CoV-2 con una fuerza comparable a la del RBD. El otro grupo mostró una fórmula a base de glucanos menos eficaz.

Es importante destacar que el equipo descubrió que, si bien la respuesta de neutralización dominante apuntaba al RBD, la variante B.1.1.7 contenía mutaciones que conferían resistencia a la neutralización de los defectos del tubo neural.

“Dado que el RBD es el objetivo predominante para neutralizar los anticuerpos después de la infección, esto indica los nAbs específicos de RBD [neutralizing antibodies] Tuvo una contribución limitada a la que el escape inmune contribuye a la selección de la variante B.1.1.7 ”, escriben Dorers y sus colegas.

El equipo dice que esto demuestra la importancia de considerar la posibilidad de neutralizar los anticuerpos que se dirigen a los subepítopos fuera de RBD cuando se identifican nuevas variantes emergentes de SARS-CoV-2 de interés.

“Demostramos que la variable B.1.1.7 es resistente a la neutralización por NTD nAbs, lo que indica la importancia de considerar los epítopos neutralizantes dominantes y subdominantes de Spike al estudiar el desarrollo viral y la deriva antigénica”, concluye el equipo.

*Nota IMPORTANTE

bioRxiv Publica informes científicos preliminares que no han sido revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, que dirigen la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud, ni deben tratarse como información estática.

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