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Los péptidos de fusión SARS-CoV-2 desempeñan funciones distintas según la dispersión de neutrones

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2 (SARS-CoV-2), el agente causante de la enfermedad persistente por coronavirus 2019 (COVID-19), es un virus de ARN positivo y altamente contagioso.

El SARS-CoV-2 pertenece a la familia Coronaviridae del género Betacoronavirus que causa enfermedades respiratorias fatales. Otros miembros de esta familia viral que han causado epidemias en las últimas décadas incluyen el coronavirus-1 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-1) y el coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV).

Stady: Las funciones sorprendentemente diferentes de los péptidos de fusión SARS-CoV-2 reveladas por la dispersión de neutrones.. Haber de imagen: Droneandy / Shutterstock.com

Caracterización del SARS-CoV-2

La característica más importante de los virus betacoron es la envoltura lipídica, que contiene cuatro proteínas estructurales que incluyen la espiga (S), la envoltura de la membrana (M) (E) y la proteína de la nucleocápside (N). Juntas, estas proteínas forman un complejo con el ARN viral.

La proteína S juega un papel vital en el establecimiento de la interacción entre el virus y el huésped, promoviendo así la infección. Esta función de la proteína S es la razón por la que todas las vacunas y tratamientos COVID-19 disponibles hasta la fecha están diseñados específicamente para atacar la proteína S.

El SARS-CoV-2 penetra en la célula huésped por fusión de la membrana plasmática en presencia de calcio o por endocitosis (membrana interna, donde hay una disminución en la concentración de calcio. La proteína S contiene un dominio de unión al receptor (RBD) que se une a el receptor ACE-2) (ACE2) del huésped Después de la unión, se produce un cambio conformacional inducido por proteólisis en el dominio S2 C-terminal que media la fusión entre las membranas víricas y las células huésped.

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Péptidos de fusión en coronavirus

Investigaciones anteriores revelaron que el dominio de fusión de la membrana de la proteína S es una secuencia altamente conservada entre los betacoronvirus. Sin embargo, no se ha identificado el péptido de fusión exacto en o cerca del extremo N del dominio S2.

Algunas de las características distintivas esperadas de los péptidos de fusión son una secuencia de tripéptido (YFG o FXG) de longitud corta, hidrófoba y canónica con un residuo de prolina central. Debido a estas características, los científicos han propuesto varios péptidos de fusión putativos (FP), incluidos FP1, FP2, FP3 y FP4.

Los científicos informan que el SARS-CoV-2 FP1 mantiene una conformación LLF conservada, que anteriormente se consideró esencial para la incorporación de la membrana del SARS-CoV-1. Además, la caracterización de FP2 en SARS-CoV-1 reveló un par de cisteínas altamente conservado. Ambos péptidos SARS-CoV-1 y SARS-CoV-2 contienen FP1 y FP2 que catalizan la disposición transmembrana en Ca2+– de manera independiente.

Nuevo estudio

Nuevo estudio publicado en servidor de preimpresión bioRxiv* Identifica los diversos eventos físicos y termodinámicos asociados con las interacciones moleculares que conducen a la fusión entre el SARS-CoV-2 y las membranas del huésped. Este estudio también tuvo como objetivo comprender el efecto del calcio en la fusión de membranas ricas en colesterol, como la membrana plasmática (PM) en células eucariotas.

Los autores de este estudio utilizaron varias técnicas de dispersión de neutrones para comprender la estructura de los FP y su interacción molecular con los sistemas de membranas modelo. Con este fin, los investigadores demostraron que los neutrones son los más adecuados para estudiar materiales biológicos blandos, ya que pueden medirse a temperatura ambiente con una fracción de resolución nanométrica y a energías correspondientes a fluctuaciones térmicas.

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Además, los neutrones no son destructivos, tienen una alta capacidad de penetración y reaccionan de manera bastante diferente con el hidrógeno (1H) y el deuterio (2H). Como resultado, los investigadores realizaron una sustitución isotópica, lo que les permitió estudiar las diferencias estructurales y químicas en regiones específicas de interés.

Resultados

En este estudio, los investigadores utilizaron de manera diferente en el laboratorio Modelos de complejidad creciente para describir modelos de micropartículas que interactúan con péptidos del SARS-CoV-2. El objetivo principal fue reestructurar los elementos importantes involucrados en el mecanismo de fusión viral e identificar los esenciales.

Los investigadores proporcionaron información estructural utilizando reflectometría de neutrones especulares y dispersión de neutrones de ángulo pequeño, acompañada de información dinámica obtenida de espectroscopía de neutrones semielástica y espectroscopía de eco de espín. Estos estudios revelaron diferencias funcionales prominentes asociadas con diversas regiones del dominio de fusión de la proteína SARS-CoV-2 S.

Aquí, los investigadores documentaron que el calcio es responsable de empujar el extremo N del dominio S2 para que cruce completamente el PM del anfitrión. Durante la infección con SARS-CoV-2, los niveles de calcio intracelular pueden ser un indicador de dónde se han fusionado las membranas viral y del huésped.

Curiosamente, la eliminación del calcio condujo a una redirección de la proteína a la capa de lípidos en contacto con el virus. Esta reorientación conduce a cambios significativos en la fluidez y dureza de la grasa.

conclusión

El presente artículo analiza un enfoque multimodal basado en métodos de dispersión de neutrones para estudiar la interacción entre la membrana de la proteína y el huésped. Este estudio reveló que diferentes regiones de la proteína SARS-CoV-2 S tienen diferentes funciones en la patogénesis de la infección viral.

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Los autores afirmaron que este enfoque se puede aplicar fuera de COVID-19, ya que proporciona un marco multidisciplinario sólido para futuras investigaciones relacionadas con los mecanismos de fusión eucariota y viral.

*Nota IMPORTANTE

bioRxiv Publica informes científicos preliminares que no han sido revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.