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La vacuna de proteína recombinante resiste las variantes del SARS-CoV-2

Un estudio realizado por investigadores de Texas describe un modelo de ratón en el que se probó una vacuna de subunidades con adyuvante Alum-CpG para determinar su capacidad de inducir una respuesta de anticuerpos ampliamente neutralizante contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el agente. que causó el brote mundial en curso de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).

estancia: La proteína recombinante induce un dominio asociado al receptor en la amplia protección de Alum-CpG contra las variantes preocupantes del SARS-CoV-2.. Crédito de la imagen: NIAID

una introducción

El mundo ha sufrido el impacto del SARS-CoV-2, con más de 6,28 millones de muertes de más de 525 millones de casos. A pesar de la velocidad sin precedentes en el desarrollo de vacunas contra la COVID-19, se ha negado el acceso equitativo a muchos países de ingresos bajos y medianos (LMIC) en África, Asia y América del Sur, debido al alto precio y las condiciones de almacenamiento avanzadas requeridas para el ácido ribonucleico mensajero (ARNm). ) vacunas de Pfizer y Moderna.

Investigaciones anteriores han demostrado que esta brecha es enorme, ya que la tasa de vacunación en los Estados Unidos es 23 veces la de Nigeria y 45 veces la de Etiopía, los dos países africanos más poblados del continente. Como resultado, este acceso desigual ha llevado a la incapacidad de contener el virus y al surgimiento de nuevas cepas del virus que son más patógenas, causan enfermedades más graves o escapan a la detección y neutralización inmunitarias.

Estas variables se denominan variables de interés (COV). La incapacidad de las vacunas actualmente disponibles para controlar la propagación de estas variantes ha llevado al desarrollo de vacunas de subproteínas que pueden ser asequibles y fáciles de producir, distribuir y almacenar. Además, las vacunas proteicas se han utilizado de forma segura durante décadas.

El estudio actual se publica en la revista Suero, Se centra en una vacuna de subunidad de proteína recombinante para ayudar a combatir la epidemia. La proteína utilizada es un dominio de unión al receptor recombinante (RBD), en la subunidad S1 de la espiga viral, que media la unión de la espiga al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en la célula diana. Investigaciones anteriores han demostrado que esta proteína es una vacuna candidata efectiva cuando se usa en múltiples plataformas.

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Además de provocar una fuerte respuesta inmune, tanto humoral como celular, el RBD recombinante también produce una neutralización cruzada de los VOC alfa y beta. Estos científicos demostraron previamente que la formación del antígeno RBD expresado en células de levadura con hidróxido de aluminio (alumbre) conduce principalmente a una respuesta inmunitaria celular adaptativa y a la neutralización del anticuerpo Th2 (células auxiliares T tipo 2).

Por lo tanto, procedieron con una nueva formulación que redujo la dosis de antígeno RBD e introdujeron un oligonucleótido similar a CpG, CpG1826, que estimularía la vía de señalización del factor nuclear κB (NF-B) dependiente del receptor 9 similar a TLR9. Esto cambiará la respuesta de las células T a una respuesta más robusta y equilibrada, estimulando las células Th1 y Th2.

Anteriormente, la clase B CpG1018 ya se usaba en la vacuna contra la hepatitis B y en varias vacunas de subunidades de proteínas. Actualmente se está probando la Clase B CpG1826 porque ha mostrado resultados prometedores en ratones y ya ha sido aprobada en CorbevaxTM Suero.

¿Qué mostró el estudio?

Los resultados de este estudio preclínico en ratas demostraron una sólida respuesta de anticuerpos al antígeno RBD adyuvante de alumbre recombinante, de manera dependiente de la dosis, con niveles de anticuerpos aproximadamente 100 veces más altos en aquellos que recibieron 7 μg de antígeno RBD versus 2,3 μg. Después de la adición de CpG1826, los títulos aumentaron cien veces.

Con alumbre solo, el título promedio de inmunoglobulina G fue más significativo para IgG1, debido a una respuesta Th2 sesgada. Tanto IgG1 como IgG2 aumentaron con la adición de CpG. Además, también se observó esta diferencia en las citoquinas, donde el alumbre indujo una respuesta celular Th2 pero CpG agregó una respuesta celular equilibrada Th1/Th2. La última formulación también produjo una respuesta atenuada al aumento de la dosis del antígeno proteico.

Respuesta inmune humoral y celular en ratones inmunizados.  a) Títulos de IgG total al día 35, medidos por ELISA.  b) proporciones de títulos de IgG2a/IgG1.  Se muestran la media geométrica y los intervalos de confianza del 95%.  c) Mapa de calor de los niveles de citoquinas secretadas medidos en sobrenadantes de esplenocitos reestimulados con proteína SARS-CoV-2 RBD.  Se calcularon y graficaron los valores medios dentro de cada grupo de tratamiento para cada citocina.  D) Los valores de IC se midieron mediante un ensayo de neutralización utilizando el pseudovirus SARS-CoV-2 Wuhan.  Se realizaron pruebas de Mann-Whitney para evaluar la significación estadística entre los diferentes grupos.  p > 0,12 (ns), p <0.033p < 0,001 (***). Respuesta inmune humoral y celular en ratones inmunizados. un) Títulos de IgG total en el día 35, medidos por ELISA. B) Razones de títulos de IgG2a/IgG1. Se muestran la media geométrica y los intervalos de confianza del 95%. C) Mapa de calor de los niveles de citoquinas secretadas medidos en sobrenadantes de esplenocitos reestimulados con la proteína SARS-CoV-2 RBD. Se calcularon y graficaron los valores medios dentro de cada grupo de tratamiento para cada citoquina. Dr)

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Los valores de IC se midieron mediante un ensayo de neutralización utilizando el pseudovirus SARS-CoV-2 Wuhan. Se realizaron pruebas de Mann-Whitney para evaluar la significación estadística entre los diferentes grupos. p > 0,12 (ns), p < 0,033

p < 0,001 (***).

La formulación adyuvante de alumbre CpG indujo una fuerte respuesta neutralizante a la cepa SARS-CoV-2 genotipada en ratones, donde el título promedio estaba por encima de la norma en plasma humano en el período de convalecencia. El uso de una dosis de refuerzo con alumbre pero sin CpG dio como resultado una fuerte respuesta inmune celular y humoral, lo que indica que este adyuvante puede no ser necesario para la segunda dosis de la serie inicial de vacunas en términos de protección.

Sin embargo, el patrón de liberación de citocinas cambió en presencia de CpG en la formulación de la vacuna, alejándose del sesgo Th2. La vacuna también desencadenó una respuesta protectora contra las variantes del virus Alfa, Beta, Delta y Omicron.

Hubo una disminución de más del doble en el título de Beta VOC en comparación con el virus progenitor. Por el contrario, el suero humano convaleciente mostró un título de neutralización 8 veces más bajo que Beta VOC.

Esto se confirmó en un ensayo de neutralización por reducción de placas virales vivas (PRNT).  Por cierto, esto confirmó el valor del ensayo de neutralización basado en pseudovirus contra diferentes proteínas pico de VOC.Por el contrario, el calibre de equilibrio disminuyó unas 7 veces frente a delta y 57 veces frente a omicron. A pesar de esto, la respuesta de anticuerpos fue lo suficientemente fuerte como para producir una fuerte neutralización. Neutralización de la actividad de sueros de ratones inmunizados contra las variantes delta y omicron del pseudovirus SARS-CoV-2. Neutralización de varios pseudovirus que imitan diferentes variantes de preocupación: Wuhan SARS-CoV-2 (panel izquierdo), B.1.617.2 (Delta) variante SARS-CoV-2 (panel central), B.1.351 (Omicron) SARS-CoV -2 variante (panel derecho). Se incluyó plasma NIBSC humano convaleciente como control positivo, y suero de ratones inmunizados con alumbre + CpG se incluyó como control negativo. Los puntos de datos son los promedios de las frecuencias técnicas (n = 2). La línea punteada indica el límite de cuantificación p < 0,0021 (**), p < 0,0001 (****).

Neutralización de la actividad de sueros de ratones inmunizados contra las variantes delta y omicron del pseudovirus SARS-CoV-2.

Neutralización de varios pseudovirus que imitan diferentes variantes de preocupación: Wuhan SARS-CoV-2 (panel izquierdo), B.1.617.2 (Delta) variante SARS-CoV-2 (panel central), B.1.351 (Omicron) SARS-CoV -2 variante (panel derecho). Se incluyó plasma NIBSC humano convaleciente como control positivo, y suero de ratones inmunizados con alumbre + CpG se incluyó como control negativo. Los puntos de datos son los promedios de las frecuencias técnicas (n = 2). La línea punteada indica el límite de cuantificación p < 0,0021 (**), p < 0,0001 (****).

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¿Cuáles son las implicaciones?

Los resultados de este estudio preclínico muestran que la vacuna RBD219-N1C1/alumbre + CpG probada aquí puede producir una respuesta de neutralización más amplia que la de la infección humana natural. Aunque los títulos neutralizantes fueron más bajos con las variantes Delta y Omicron, los altos títulos de anticuerpos neutralizantes de la candidata a vacuna, entre los más altos informados por todas las candidatas, aseguraron que aún hubiera una respuesta protectora disponible.

Los beneficios de agregar CpG a la preparación incluyeron un aumento de 100 veces en los títulos de anticuerpos, pero esto se observó principalmente con la dosis de la preparación. Esto indica que es posible que no se requiera CpG para la dosis de refuerzo, o que se use en cantidades más pequeñas, lo que facilita la cadena de suministro y hace que la vacuna sea más rentable. En el futuro, los estudios analizarán la solidez de la protección y la posibilidad de desarrollar una vacuna con una sola dosis, lo que mejorará significativamente el cumplimiento de la vacuna. La vacuna RBD219-N1C1 producida por levadura cumple múltiples criterios para una plataforma eficaz de bajo costo y alto rendimiento que podría ser invaluable para los países de ingresos bajos y medianos que buscan una vacuna universal.