En un estudio reciente publicado en bioRxiv* Servidor de preimpresión, los investigadores realizaron un análisis molecular de anticuerpos reactivos dirigidos al dominio de unión al receptor (RBD) de las cepas del SARS-CoV-2 del síndrome respiratorio agudo severo en la población general.
antecedentes
A medida que continúan surgiendo cepas de SARS-CoV-2, las respuestas de anticuerpos cruzados son esenciales para el desarrollo de una vacuna universal contra el SARS-CoV-2 que neutralice cepas de SARS-CoV-2 antigénicamente distintas con alta potencia.
Los estudios han informado que IGHV2-5/IGLV2-14 (región variable pesada de inmunoglobulina 2-5/grupo variable inmuno-lambda 2-14) codificado a partir de RBD tiene un amplio rango de neutralización de SARS-CoV-2 e incluso puede neutralizar omicron y su subcepas Los anticuerpos son del patrón de clonación general de las poblaciones de anticuerpos y, por lo tanto, respaldan la justificación y el esquema para desarrollar una vacuna más completa para la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).
El anticuerpo monoclonal representativo de los autores para este estudio fue el LY-CoV1404 codificado por IGHV2-5/IGLV2-14 (Bebtelovimab), que mostró una potencia de neutralización cruzada contra todas las cepas del SARS-CoV-2, incluidas Omicron y las sublíneas.
sobre estudiar
En este estudio, los autores dilucidan la base molecular para el desarrollo de anticuerpos RBD reactivos heterogéneos contra el SARS-CoV-2 y la base mecánica de sus preferencias alélicas en la población general.
Se evaluaron los títulos de 11 anticuerpos RBD codificados por IGHV2-5/IGLV2-14 de al menos siete individuos donantes. Se realizó un análisis estructural para detectar los marcadores de secuencia del anticuerpo codificado por IGHV2-75 5/IGLV2-14 para involucrar al RBD. El equipo también evaluó las hipermutaciones somáticas (SHM) en el anticuerpo codificado IGHV2-5/IGLV2-14.
Además, se realizó un análisis de secuencias para determinar las preferencias alélicas de los anticuerpos y se dilucidaron las bases mecánicas de las preferencias alélicas. Además, las secuencias de la región determinante de la complementariedad (CDR) H3 de los anticuerpos codificados por IGHV2-5/IGLV2-14 se analizaron y sometieron a análisis IgBlast. El repertorio de linfocitos B también se evaluó entre individuos donantes sanos.
Consecuencias
El análisis estructural mostró que todos los anticuerpos que codifican IGHV2-5/IGLV2-14 exhibieron el mismo modo de unión RBD. La mayoría de las cadenas laterales de aminoácidos del dosel estaban codificadas en la línea germinal y constituían las principales interacciones RBD. Por ejemplo, la línea germinal codifica Vh El S32 del CDR H1 se insertó en el bolsillo polar dentro del RBD.
línea germinal codificada Vh Y52, R58, D54 y D56 de CDR H2 se ensamblaron en una red compleja de enlaces de hidrógeno (H) con interacciones electrostáticas RBD. Además, dos restos principales de paracaídas de la serie VL Light. Y91 e Y32 también mostraron codificación de línea germinal. Esto indica que los determinantes de unión a RBD están codificados dentro de la secuencia de la línea germinal de IGLV2-14 e IGHV2-5.
Muchos anticuerpos que codifican IGHV2-5/IGLV2-14 poseían pocos SHM, por ejemplo, S24-223 tenía solo un SHM, mientras que COV2-2268 tenía solo cuatro SHM. En particular, los SHM no mostraron superposición.
El análisis de secuencia mostró que los anticuerpos codificados por IGHV2-5/IGLV2-14 preferían el alelo IGHV2-5* 02. De los 11 anticuerpos codificados por IGHV2-5/IGLV2-14, ocho se asignaron a IGHV2-5*02, mientras que ninguno asignado a IGHV2 – 5 * 02. La preferencia alélica por los tres anticuerpos restantes fue evidente. La preferencia del alelo IGHV2-5*02 por los anticuerpos fue causada por un polimorfismo alelo en los 54 residuos de aminoácidos de IGHV2-5, que estaba presente en el dosel.
El análisis del repertorio de linfocitos B entre 13 individuos donantes sanos mostró altas frecuencias de uso de los alelos IGHV2-5*01 e IGHV2-5*02, que fueron del 33 % y el 64 %, respectivamente, por el anticuerpo IGHV2-5 RBD. De los nueve anticuerpos que codifican IGHV2-5/IGLV2-14, ocho mostraron ácido aspártico (Asp) en Vh 54, mientras que el resto mostró ácido glutámico (Glu) en V.h Las 54 observaciones restantes proporcionan una explicación mecánica de la preferencia por el alelo IGHV2-5*01, a pesar de su prevalencia en la población general. Coincidentemente, se observó un hallazgo similar del anticuerpo contra el IGHV2-5 codificado por el VIH, en el queh D54 mostró una correlación más fuerte que Vh N54.
En el análisis de la secuencia CH3, de 10, ocho anticuerpos que codifican IGHV2-5/IGLV2-14 prefirieron la longitud CDR H3 de 11 aminoácidos y compartieron el motivo HxIxxI o sus variantes HxVxxI y HxIxxL. La forma HxIxxI consta de V.h I100, H95 e I97, y no se observaron comúnmente en la secuencia CDR H3 de los anticuerpos RBD codificados por IGHV2-5 entre el repertorio de linfocitos B v.h I100, H95 e I97 del motivo HxIxxI fueron esenciales para la estabilidad de unión de RBD y la conformación de tipo anillo.
El análisis de IgBlast mostró que el motivo HxIxxI conservado estaba codificado principalmente por la adición de N-nucleótidos, aunque Vh I97 también está codificado por el gen delta invariante (IGHD) de inmunoglobulina. En particular, aunque CDR H3 para XG005 comprendía 12 aminoácidos, adoptó una conformación de 11 aminoácidos. Los resultados indican que el anticuerpo que codifica IGHV2-5/IGLV2-14 con una longitud de 11 aminoácidos-CDR H3 posee secuencias de CDR H3 convergentes y, por lo tanto, puede clasificarse como un patrón de clonación de la población general.
El donante sano 112 probablemente era homocigoto IGHV2-5 * 01, ya que el 94% de los anticuerpos IGHV2-5 que codifican RBD se asignaron a IGHV2-5 * 01. Además, el motivo HxIxxI conservado dentro de CDR H3 codificaba el IGHV2- codificado por anticuerpos. 5/IGLV2-14 fue inducida en gran medida por la adición de N-nucleótidos, lo que explica la escasez relativa de anticuerpos que codifican clones de línea germinal linfoide B que producen IGHV2-5/IGLV2-14. Los resultados justifican la heterogeneidad genética de las respuestas de anticuerpos neutralizantes contra las cepas de SARS-CoV-2 entre diferentes individuos.
En general, los resultados del estudio mostraron que el grupo de genes de la línea germinal IGHV2-5/IGLV2-14 representa una respuesta generalizada a los anticuerpos del dominio de unión al receptor (RBD) que neutralizan de manera efectiva todas las cepas de SARS-COV-2 hasta la fecha, incluido Omicron y sus derivados. .
*Nota IMPORTANTE
bioRxiv publica informes científicos preliminares que no están sujetos a revisión por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica/comportamiento relacionado con la salud ni tratarse como información establecida.
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