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El nuevo candidato para la vacuna contra el SARS-CoV-2 elevado produce una potente respuesta neutralizante in vivo

Con la actual pandemia de coronavirus (COVID-19) extendiéndose a casi todos los países del mundo, los encierros, el distanciamiento social y otras intervenciones no farmacológicas han sido casi las únicas medidas efectivas contra la propagación del patógeno, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV). -2).

Esto ha estimulado el rápido desarrollo de vacunas como la salida definitiva a esta crisis mundial.

Si bien muchas vacunas han sido autorizadas para uso de emergencia por varias agencias reguladoras en Europa, Asia y el Reino Unido, la aparición continua y rápida de nuevas variantes con mutaciones que confieren resistencia parcial a la vacuna plantea un serio desafío para el objetivo de alcanzar el nivel de población. inmunidad.

Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de Mahidol en Bangkok, Tailandia, informa la presencia de un candidato a vacuna COVID-19 llamado HexaPro en la producción de anticuerpos neutralizantes contra la proteína SARS-CoV-2 en un modelo animal. El equipo dio a conocer sus resultados el bioRxiv* Preimpresión del servidor.

Entrada mediada por Spike

El nuevo coronavirus media la entrada en la célula huésped a través de la proteína puntiaguda. Este lleva el dominio de unión al receptor (RBD) que se une al receptor ACE2 en la célula huésped. Esta unión induce un cambio conformacional en la proteína de pico, lo que permite la infiltración viral en la célula, de modo que puede comenzar la replicación activa.

La proteína de pico es también el factor inmunológico predominante para este virus y ha sido el foco principal de la mayoría de los esfuerzos de desarrollo de vacunas. Para facilitar esto, la morfología precipitada se estabilizó mediante la introducción de dos especies de prolina consecutivas (S-2P), en el bucle intersticial entre la hélice central y la repetición 1 de heptada de esta proteína.

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Las variantes de S-2P con dominio del trimestre C-terminal aumentaron la inmunidad, y esto se convirtió en la norma en las vacunas de Moderna, Pfizer y Astra-Zeneca que se usan actualmente.

Pico de subunidad

El presente artículo discute una vacuna candidata para COVID-19 desarrollada en base a la subunidad HexaPro reportada recientemente y reportada recientemente por calentamiento de prolina estabilizada.

Los investigadores encontraron que estimula una fuerte respuesta de anticuerpos neutralizantes en ratones contra el SARS-CoV-2, y podría desarrollarse como una vacuna de segunda generación para el coronavirus.

La vacuna de subunidad se basa en el dominio espinoso externo que contiene seis sustitutos con prolina más GSAS de sustitución en el sitio de escisión de furina, junto con el pliegue C-terminal en el dominio de poda.

Inducción de actividad equivalente

Los ratones se inocularon mediante inyección intramuscular utilizando un protocolo de refuerzo inicial. La prueba de micro-neutralización mostró que el suero extraído de los ratones inmunizados dos semanas después de la dosis de refuerzo provocó títulos elevados de anticuerpos neutralizantes. Este nivel ha durado al menos ocho semanas.

La vacuna de la subunidad HexaPro produjo un candidato para respuestas equivalentes robustas. Este ectodominio rico en proteínas contiene cuatro sustitutos adicionales de la prolina para estabilizar aún más las preformas. Esto está dentro del rango S2 de una altura S-2P estable.

En esta nueva variante de altura de modulación, un tercio de las alturas triples de los RBD están en la modulación “arriba” o abierta. Como resultado, se exponen dos RBD en lugar del RBD expuesto individualmente en la altura S-2P. La creciente estabilidad ha estimulado la exploración actual de HexaPro como una posible vacuna candidata contra COVID-19.

Proteína de pico HexaPro recombinante de SARS-CoV-2.  (A) Representación esquemática del rango externo del HexaPro SARS-CoV-2 preinstalado que muestra las subunidades S1 y S2.  Las flechas rojas que se muestran debajo de la construcción indican cuatro sustituciones de prolina adicionales de la construcción S-2P.  (B) La proteína HexaPro expresada en células HEK293T se purificó y marcó con SDS-PAGE (izquierda), tinción western usando un anti-RBD comercial (centro) y tinción western usando suero convaleciente combinado (derecha).

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Proteína de pico HexaPro recombinante de SARS-CoV-2. (A) Representación esquemática del rango externo del HexaPro SARS-CoV-2 preinstalado que muestra las subunidades S1 y S2. Las flechas rojas que se muestran debajo de la construcción indican cuatro sustituciones de prolina adicionales de la construcción S-2P. (B) La proteína HexaPro expresada en células HEK293T se purificó y marcó con SDS-PAGE (izquierda), tinción western usando un anti-RBD comercial (centro) y tinción western usando suero convaleciente combinado (derecha).

El uso de alumbre (hidróxido de aluminio) en las vacunas se asocia con una mayor actividad de las células dendríticas y las células T, y es típico de la inflamación. En un ensayo reciente de fase 1 se utilizó alumbre con el virus BBV152 del SARS-CoV-2 inactivado, y también se están realizando otros ensayos clínicos con el SARS-CoV-2 o las vacunas del SARS-CoV-2 inactivado con alumbre.

Además del uso de alumbre como complemento, la investigación actual describe el uso de una dosis inicial baja y una dosis de fortalecimiento de alta concentración. Esto está respaldado por varios estudios en los que se sabe que este perfil estimula una respuesta inmune más fuerte. Un estudio notable de interés es un ensayo controlado aleatorio de la vacuna aprobada Oxford-Astra-Zeneca.

Las dosis altas de antígeno inmunodeprimido en el momento de la dosis inicial pueden inhibir el reclutamiento de células efectoras. Por el contrario, se ha descubierto que las células de memoria inmunitaria se estimulan con dosis iniciales bajas. Por tanto, un régimen inicial de dosis de refuerzo de dosis baja y alta puede parecer más adecuado para inducir una respuesta inmunitaria sólida.

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¿Cuáles son los efectos?

El estudio actual muestra que el ectodominio de pico líquido estabilizado con HexaPro tiene una morfología muy estable. Su producción es adecuada para una producción rápida y rentable. También se transporta fácilmente y evita las barreras logísticas.

A la luz de la respuesta fuertemente equivalente en animales inmunizados por esta vacuna de subunidad, los investigadores sugieren que esto debería llevarse más lejos. Por ejemplo, las mutaciones seleccionadas deben introducirse para inducir una inmunización eficaz contra las diferentes variantes del SARS-CoV-2. Otras plataformas de vacunas, como el ARNm, el vector de virus y las vacunas de ADN, pueden utilizar eficazmente este antígeno.

*Nota IMPORTANTE

BioRxiv publica informes científicos primarios que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, dirigiendo la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud, ni tratados como información estática.