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El circuito de retroalimentación molecular puede explicar el daño de la neurona SBMA

La proteína de unión al ARN Mid1 aumenta los niveles del receptor de andrógenos (AR) mutado que conduce a la degeneración neuronal en Atrofia muscular espinal y torácica (SBMA), aparece un nuevo estudio.

Dado que Mid1 se expresa principalmente en las neuronas motoras inferiores, las neuronas que se vieron afectadas principalmente en SBMA, los autores del estudio sugirieron que un circuito de retroalimentación bidireccional entre Mid1 y el AR mutante podría explicar por qué estas células son particularmente susceptibles a la enfermedad.

el estudio, «Mid1 está asociado con el deterioro axonal dependiente de andrógenos de las neuronas motoras en la atrofia muscular espinal y temporal«en Muerte celular y enfermedad..

La SBMA es causada por una mutación en el gen que codifica una proteína llamada receptor de andrógenos o AR. Específicamente, la mutación que causa SBMA se llama expansión de repetición CAG, en la que una secuencia particular de tres nucleótidos («letras» del código genético) se repite un número excesivo de veces.

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La proteína AR mutante se agrupa dentro del núcleo y el compartimento celular que contiene el ADN, y esto conduce a la citotoxicidad. Las neuronas motoras inferiores, las neuronas que controlan el movimiento que se extiende desde la médula espinal hasta el resto del cuerpo, se ven afectadas principalmente en la SBMA. Sin embargo, los mecanismos biológicos específicos que hacen que estas células sean susceptibles a la mutación AR siguen sin estar claros.

Científicos de la Universidad de Nagoya, Japón, analizaron los datos del transcriptoma de un modelo de ratón de SBMA. El transcriptoma es básicamente una visión global de la actividad de los genes en las células: qué genes están «apagados o encendidos» y cuánto. Los investigadores buscaron genes deteriorados en ratones SBMA que se expresan principalmente en las neuronas motoras inferiores más afectadas por la enfermedad.

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Su análisis identificó una proteína llamada Mid1 como candidata potencial. Fue activo a niveles elevados en ratones SBMA y generalmente se expresa solo en las neuronas motoras inferiores. Los experimentos en ratones confirmaron que la proteína Mid1 se expresa en las neuronas motoras inferiores a partir de las primeras etapas de desarrollo.

Cuando se «lee» un gen que codifica una proteína, la célula hace una copia temporal del código genético almacenado en su ADN usando una molécula llamada ARN mensajero (ARNm). Luego, el ARNm se transfiere a la maquinaria de producción de proteínas de la célula, que traduce el código para producir una proteína. La proteína Mid1 normalmente juega un papel en esta traducción, ayudando a producir proteínas específicas al interactuar con el ARNm que proporciona instrucciones para producir esas proteínas.

Se sabe que la proteína Mid1 interactúa con moléculas de ARNm que albergan expansión de repetición CAG, el mismo tipo de mutación que causa SBMA. Un conjunto de experimentos en células mostró que Mid1 podría unirse al ARNm de la proteína AR que alberga esta mutación, y esta unión eventualmente condujo a una mayor producción de la proteína impulsada por la enfermedad.

La unión de Mid1 a AR depende de la longitud del estiramiento repetido de CAG, lo que lleva a un aumento de los niveles de la proteína patógena [disease-causing] Los investigadores escribieron que la realidad aumentada es potencialmente a través de la regulación traslacional.

En otros experimentos, los investigadores examinaron el desarrollo de neuronas motoras SBMA en un sistema de implante de «corte de médula espinal». Los resultados mostraron que la mutación AR que causa la enfermedad afectó el desarrollo de los axones, las estructuras largas parecidas a cables que los nervios usan para conectarse con otras partes del cuerpo. A veces se les llama fibras nerviosas.

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El aumento de los niveles de Mid1 exacerbó los defectos axonales en estos modelos, mientras que la reducción de los niveles de proteína resultó en anomalías axonales menos prevalentes.

“El estudio actual demuestra que Mid1, una proteína de unión a ARN asociada a microtúbulos expresada exclusivamente en las neuronas motoras de la médula espinal, interactúa con una repetición CAG extendida. inglés ARNm y aumenta los niveles de la proteína patógena AR en modelos de cultivo de cortes de organoides y células de SBMA”, dijeron los científicos.

Los científicos señalan que la realidad aumentada normalmente regula la expresión de varios genes, incluidos los genes que codifican Mid1. El equipo especuló que el AR mutante en SBMA no podía realizar sus funciones reguladoras normales, lo que resultó en una mayor producción de la proteína Mid1, lo que aumentó aún más la producción de AR mutante.

«La retroalimentación bidireccional entre el patógeno AR y Mid1 podría contribuir al deterioro de las neuronas motoras en SBMA», escribieron los investigadores.