Dos estudios de Ludwig Cancer Research revelaron el papel esencial de los neutrófilos en la inmunoterapia

Newswise – 30 de marzo de 2023, Nueva York Dos estudios independientes de Ludwig Cancer Research han sido publicados en la edición actual de la revista. celúla Se ha demostrado que las células inmunitarias conocidas como neutrófilos, cuya abundancia en el microambiente tumoral se ha asociado tradicionalmente con un mal pronóstico del paciente, podrían desempeñar un papel importante en el éxito de las inmunoterapias contra el cáncer.

Uno Quédatedirigido conjuntamente por Mikaël Pittet, miembro de Ludwig Lausanne, y Allon Klein de la Escuela de Medicina de Harvard, identifica el estado funcional que asumen los neutrófilos después de la inmunoterapia; se llama El vende^Hola Estado: donde se convierten en poderosos agentes de inmunidad antitumoral en modelos murinos de cáncer de pulmón y colon.

«Nuestros resultados muestran que los neutrófilos, que desempeñan un papel importante en la lucha contra los patógenos microbianos, también se pueden movilizar para combatir el cáncer si se involucran adecuadamente», dijo Pettitt.

el otro ludwig Quédate, dirigido por Taha Marghab y Ged Wolchok, codirectores del Ludwig Collaborative Laboratory en Weill Cornell Medicine, descubrió simultáneamente en un modelo de ratón con melanoma que los neutrófilos son esenciales para la destrucción completa de los tumores durante inmunoterapias como el bloqueo inmunológico (ICB). Como reflejo de estos hallazgos, se encontró que las muestras de tumores de pacientes tratados con éxito con ICB estaban repletas de neutrófilos.

«Nuestro estudio identificó una subpoblación única de neutrófilos con actividad antitumoral», dijo Marghab. «Cuando se activa mediante inmunoterapia experimental, esta subpoblación mata las células cancerosas que han evolucionado para escapar de un mecanismo esencial de reconocimiento inmunológico, lo que ayuda a erradicar los tumores de melanoma avanzados en ratones».

La mayoría de las inmunoterapias que se utilizan en la actualidad, incluida la ICB, activan principalmente las células T CD8+, que reconocen y destruyen las células cancerosas. Múltiples tipos de células inmunitarias muestran un grado de plasticidad, que puede cambiarlas de condiciones que favorecen el crecimiento tumoral a aquellas que suprimen los tumores. Un creciente cuerpo de evidencia de estudios con ratones indica que los neutrófilos también exhiben dicha división funcional. Sin embargo, durante mucho tiempo se ha descuidado la investigación cuidadosa de su comportamiento en tumores y durante la inmunoterapia, en parte debido a las limitaciones de las técnicas que utilizan los investigadores para aislar y examinar células individuales en tales estudios.

Pettitte, Klein y sus colegas, que estaban explorando diferencias funcionales sutiles entre las poblaciones de neutrófilos, encontraron que tanto en el cáncer de pulmón humano como en el murino, el número de neutrófilos es elevado en los tumores que responden a la inmunoterapia. Se ha demostrado en modelos de cáncer de pulmón y colon que, en tumores que responden, los neutrófilos en El vende^Hola Recuerde que explotan en número y que su expansión es fundamental para el éxito de la inmunoterapia.

«Descubrimos que si bloqueamos la respuesta de neutrófilos inducida por el tratamiento en ratones, se pierden los beneficios de la inmunoterapia», dijo Pettitt.

En este estudio, los investigadores demostraron que los neutrófilos impulsaban A El vende^Hola La condición durante la inmunoterapia activa exhibe este patrón de expresión génica. Su disección de la activación de neutrófilos en un modelo de ratón de cáncer de colon revela que se basa en tres pilares principales de la inmunidad antitumoral. En particular, depende de la producción de las células inmunitarias relevantes de un factor (IL12) que activa las células T asesinas, que a su vez producen una proteína de señalización llamada interferón, que estimula aún más las respuestas inmunitarias y, lo que es más importante, permite El vende^Hola Respuesta de neutrófilos.

Marghab Wolchok y su equipo estaban estudiando un aspecto diferente de la inmunidad tumoral cuando descubrieron los neutrófilos.

A medida que los tumores progresan, las células cancerosas que los constituyen a menudo evolucionan para dejar de producir antígenos (fragmentos de proteínas que traicionan la enfermedad a las células T y otras células inmunitarias) para escapar de los objetivos inmunitarios. Los investigadores demostraron previamente que una inmunoterapia combinada que desarrollaron podría erradicar los tumores de melanoma avanzados en un modelo de ratón y parece superar esa evasión inmunológica.

La combinación incluye quimioterapia y un par de inmunoterapias experimentales: una infusión de células T CD4+ diseñadas para atacar el antígeno del melanoma y tratamiento con anticuerpos que activan una molécula en las células T conocida como OX40. El último tratamiento cambia las células T CD4+, que son más conocidas por regular las respuestas inmunitarias, al modo de destrucción de células cancerosas mientras interrumpe las células T reguladoras que amortiguan las respuestas inmunitarias.

En el estudio actual, Marghab Wolchok y sus colegas exploraron los mecanismos por los cuales su tratamiento experimental elimina las células tumorales que han evolucionado para escapar del reconocimiento de las células T utilizando un modelo de ratón diseñado para estudiar la heterogeneidad antigénica.

Su análisis reveló que los tumores en los ratones se infiltraron constantemente con neutrófilos activados después de la inmunoterapia, algo que también observaron en muestras de tumores de pacientes con melanoma que habían respondido bien al tratamiento con ICB. El agotamiento de neutrófilos en ratones comprometió la eficacia terapéutica del tratamiento experimental. También demostraron que estos neutrófilos contribuyen a la erradicación del tumor en un modelo de cáncer colorrectal.

«Nuestros hallazgos revelan un papel esencial previamente desconocido que desempeñan los neutrófilos en la eliminación de las células cancerosas que evaden el ataque de las células T estimuladas por las inmunoterapias», dijo Woolchuk. «Subrayan la importancia de otros tipos de células inmunitarias en el éxito de la ICB y otras inmunoterapias que activan las respuestas de las células T para tratar el cáncer».

Haciéndose eco de los hallazgos del estudio de Ludwig Lausanne, el estudio de Medicina de Ludwig Weill Cornell identificó firmas de expresión génica únicas y marcadores moleculares de superficie celular en neutrófilos dirigidos a tumores. Además, los neutrófilos activados que ayudaron a eliminar las variantes de células tumorales que eludían el reconocimiento de las células T mostraron niveles más altos de una enzima que impulsa la producción de óxido nítrico y está asociada con la mayor capacidad de destrucción de células de los neutrófilos.

«Nuestros estudios llegaron de forma independiente a la misma conclusión sobre la importancia de la actividad de los neutrófilos en el éxito de distintas inmunoterapias en modelos de tres tipos de tumores diferentes», anotó Pettitt. «Esto indica que hemos descubierto una dimensión importante de la inmunología tumoral, que esperamos allane el camino para nuevas estrategias de tratamiento y la mejora de las inmunoterapias existentes contra el cáncer».

Directora del Ludwig Collaborative Laboratory en Weill Cornell Medicine, Taha Marghab también es subdirectora del Sandra and Edward Meyer Cancer Center, Margaret and Hermann Sokol Professor of Oncology Research y Research Professor of Pharmacology en Weill Cornell Medicine.

Jed Wolchok es director del Laboratorio Colaborativo Ludwig en Weill Cornell Medicine, donde también se desempeña como Director Meyer del Centro de Cáncer Sandra and Edward Meyer y Profesor de Medicina. También es miembro de la junta directiva del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer.

Además de su puesto en Ludwig Lausanne, Mikael Petit es profesor en la Facultad de Medicina de la Universidad de Ginebra, donde ocupa el cargo de Presidente de la Fundación ISREC en Inmuno-Oncología.

Ludwig Cancer Research y las siguientes organizaciones brindaron apoyo para cada uno de los estudios descritos aquí:

Estudio dirigido por Pettitt y Klein:

ISREC, Becas de la Fundación de Investigación de Biología del Cáncer Landry, Fundación Nacional de Ciencias de Suiza, Organización Europea de Biología Molecular, Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. y Programa de Ciencias Human Frontier.

El estudio dirigido por Margob Wolchok:

Swim Across America, Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Center for Experimental Therapies at MSKCC, Breast Cancer Research Foundation, US National Institutes of Health, J. Houtard Foundation, Nuovo Soldati Foundation, Wallonie-Bruxelles International, Swiss National Science Foundation y AACR-Breast Beca de Investigación del Cáncer AstraZeneca.