Un estudio revela que la transformación metabólica es necesaria para la formación de células T de memoria y la inmunidad contra el cáncer

Un estudio realizado por el Centro Ludwig para la Investigación del Cáncer pudo identificar un cambio metabólico en las células T del sistema inmunológico que es esencial para la generación de células T de memoria, que confieren inmunidad duradera contra patógenos encontrados previamente, y encontró un subtipo de células T. en tumores que impulsa respuestas antitumorales durante la inmunoterapia.

Dirigido por Peng Chieh Ho y Alessio Bevilacqua de Ludwig Lausanne y publicado en el número actual de InmunologíaEl estudio identificó a PPARβ/δ, un regulador maestro de la expresión genética, como el interruptor molecular clave. Él, Bevilacqua y sus colegas también demostraron que la interrupción de este interruptor conduce a un deterioro de la “memoria” de las células T de virus que han encontrado antes, así como a la inducción de respuestas inmunes anticancerígenas en ratones.

Nuestros resultados sugieren que podemos activar este interruptor farmacológicamente para mejorar la eficacia de las inmunoterapias contra el cáncer.

Ping Chih Ho, Ludwig Lausana

Cuando las células T asesinas (o CD8+), que matan células enfermas y cancerosas, son activadas por el antígeno objetivo, activan vías metabólicas que la mayoría de las demás células sanas utilizan sólo cuando carecen de oxígeno. Este tipo de metabolismo, que implica un proceso metabólico conocido como glucólisis aeróbica, respalda múltiples procesos que son esenciales para la capacidad de una célula T asesina de proliferar y destruir sus células objetivo.

La mayoría de las células T asesinas mueren después de recuperarse de una infección. Pero algunos se convierten en células T CD8+ de memoria central (Tcm) que permanecen en la circulación para establecer lo que llamamos inmunidad: la capacidad de generar una respuesta rápida y letal al mismo patógeno si el cuerpo lo encuentra nuevamente. Para lograr esta transformación, las células T detienen la glucólisis aeróbica y adaptan su metabolismo para una persistencia a largo plazo en los tejidos o la circulación. Aún no se sabe exactamente cómo hacen esto las células T.

Aunque reconocieron que PPARβ/δ activa muchos procesos metabólicos característicos de la MTC, él, Bevilacqua y sus colegas plantearon la hipótesis de que la proteína podría desempeñar un papel clave en la formación de la MTC. Examinaron los datos de expresión de genes inmunitarios recopilados de los receptores de la vacuna contra la fiebre amarilla mucho después de la vacunación y, como se esperaba, vieron que la proteína PPARβ/δ se producía en exceso en la medicina tradicional china.

Sus estudios en ratones revelaron que PPARβ/δ no se activa en las células T en el pico de la respuesta inmune a la infección viral, sino cuando esta respuesta disminuye. Además, las células T CD8+ no pudieron realizar el cambio metabólico necesario para convertirse en Tcm circulantes si no lograban expresar la proteína PPARβ/δ. La alteración de su expresión perjudica la supervivencia de dichos Tcm y de las células T de memoria residentes en el intestino después de la infección.

Los investigadores muestran que la exposición de las células T a la interleucina-15 (un factor inmunológico importante para la formación de la MTC) y su expresión de una proteína llamada TCF1 activa la vía PPARβ/δ. Ya se sabe que TCF1 es importante para la rápida expansión de la MTC cuando se encuentra con el patógeno objetivo. Los investigadores de este estudio muestran que también es importante para la preservación de la medicina tradicional china.

La expresión de TCF1 es un sello distintivo de un subconjunto de células T CD8+ (células T sin progenitores) que se encuentran en los tumores. Estas células T con progenitores empobrecidos siguen una de dos vías: se vuelven completamente inactivas o se “agotan por completo”; O, bajo el estímulo adecuado, se multiplican para producir células T “efectoras” CD8+ que matan las células cancerosas. Las inmunoterapias que bloquean los puntos de control, como los anticuerpos anti-PD-1, podrían proporcionar ese estímulo.

La observación de que el gen TCF1 regula la vía PPARβ/δ en las células T ha planteado la posibilidad de que también pueda ser esencial para la generación y el mantenimiento de células T desprovistas de células progenitoras. Los investigadores demostraron que este es efectivamente el caso. La eliminación del gen PPARβ/δ de las células T dio como resultado la pérdida de células T desprovistas de células progenitoras en un modelo murino de melanoma. También demostraron que la vía PPARβ/δ limita la tendencia de las células T agotadas en progenitores a tambalearse hacia un eventual agotamiento.

Para evaluar el potencial terapéutico de sus hallazgos, él, Bevilacqua y sus colegas expusieron células T a una molécula que estimula la actividad de PPARβ/δ y utilizaron las células tratadas contra un modelo de melanoma en ratón. Estas células retardaron el crecimiento de tumores de melanoma en ratones de manera más eficiente que sus contrapartes no tratadas y tenían las características bioquímicas de células T progenitoras agotadas preparadas para generar descendencia que mata el cáncer.

«Con base en estos hallazgos, sugerimos que apuntar a la señalización de PPARβ/δ puede ser un enfoque prometedor para mejorar la inmunidad antitumoral mediada por células T», dijo Bevilacqua.

Cómo lograr exactamente esto en humanos es objeto de estudios adicionales, que sin duda el laboratorio Ho seguirá.

Este estudio fue apoyado por el Centro Ludwig para la Investigación del Cáncer, la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia, el Consejo Europeo de Investigación, la Fundación Suiza contra el Cáncer, el Instituto para la Investigación del Cáncer, la Fundación Helmut Horten, la Alianza para la Investigación del Melanoma y el Ministerio de Ciencia y Tecnología. de Taiwán, el Premio del Instituto de Investigación de Abu Dhabi de la Universidad de Nueva York y la Academia de Ciencias Seneca.

Peng Chieh es miembro de la filial de Lausana del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer y profesor de la Universidad de Lausana.