Un estudio revela cómo el cambio individual desencadena la red de genes del autismo

Investigadores del Centro RIKEN de Ciencias del Cerebro (CBS) han examinado la genética del trastorno del espectro autista (TEA) analizando mutaciones en los genomas de individuos y sus familias. Descubrieron que un tipo especial de mutación genética funciona de manera diferente a las mutaciones típicas en cuanto a cómo contribuye a la afección. En esencia, debido a la estructura tridimensional del genoma, las mutaciones pueden afectar genes vecinos asociados con el TEA, lo que explica por qué el TEA ocurre incluso sin mutaciones directas en los genes asociados con el TEA. Este estudio apareció en la revista científica. Genómica celular El 26 de enero.

El trastorno del espectro autista es un grupo de afecciones caracterizadas en parte por conductas repetitivas y dificultades en la interacción social. Aunque se transmite en familias, su genética es compleja y todavía sólo se comprende parcialmente. Los estudios han demostrado que el alto grado de heredabilidad no se puede explicar simplemente observando la parte del genoma que codifica las proteínas. En cambio, la respuesta podría estar en regiones no codificantes del genoma, especialmente en los promotores, que son las partes del genoma que en última instancia controlan si las proteínas realmente se producen o no. El equipo dirigido por Atsushi Takata en RIKEN CBS examinó variantes genéticas «de novo» (nuevas mutaciones no heredadas de los padres) en estas partes del genoma.

Los investigadores analizaron un conjunto de datos a gran escala de más de 5.000 familias, lo que lo convierte en uno de los estudios de todo el genoma más grandes del mundo sobre el trastorno del espectro autista hasta la fecha. Se centraron en los TAD, estructuras tridimensionales del genoma que permiten interacciones entre diferentes genes cercanos y sus elementos reguladores. Descubrieron que las mutaciones de novo en los promotores aumentan el riesgo de desarrollar un trastorno del espectro autista sólo cuando los promotores están ubicados en TAD que contienen genes asociados con el trastorno del espectro autista. Debido a que están cerca y en el mismo TAD, estas mutaciones de novo pueden afectar la expresión de genes asociados con el trastorno del espectro autista. De esta forma, el nuevo estudio explica por qué las mutaciones pueden aumentar el riesgo de desarrollar un trastorno del espectro autista incluso cuando no están localizadas en regiones codificantes de proteínas o en promotores que controlan directamente la expresión de genes asociados con el trastorno del espectro autista.

Nuestro hallazgo más importante fue que las mutaciones de novo en las regiones promotoras de los TAD que contienen genes de TEA conocidos están asociadas con el riesgo de TEA, probablemente a través de interacciones en la estructura 3D del genoma.

Atsushi Takata en RIKEN CBS

Para confirmarlo, los investigadores editaron el ADN de las células madre utilizando el sistema CRISPR/Cas9, lo que dio lugar a mutaciones en promotores específicos. Como era de esperar, observaron que un único cambio genético en el promotor provocaba cambios en un gen asociado a TEA dentro del mismo TAD. Debido a que muchos genes asociados con el trastorno del espectro autista y el desarrollo neurológico también se ven afectados en las células madre mutantes, Takata compara el proceso con un «efecto mariposa» genómico en el que una sola mutación desregula los genes relacionados con la enfermedad diseminados en regiones distantes del genoma.

Takata cree que este hallazgo tiene implicaciones para el desarrollo de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas. «Como mínimo», explica Takata, «al evaluar el riesgo de un individuo de desarrollar TEA, ahora sabemos que debemos mirar más allá de los genes asociados con el TEA al realizar la evaluación del riesgo genético y centrarnos en todos los TAD que contienen genes asociados». con TEA.” «. «Además, la intervención que corrige las interacciones aberrantes entre el promotor y el potenciador causadas por la mutación del promotor también puede tener implicaciones terapéuticas para el trastorno del espectro autista».

Es necesaria más investigación que involucre a más familias y pacientes para comprender mejor las raíces genéticas del trastorno del espectro autista. «Al ampliar nuestra investigación, obtendremos una mejor comprensión de la arquitectura genética y la biología del trastorno del espectro autista, lo que conducirá a un tratamiento clínico que promueva el bienestar de las personas afectadas, sus familias y la sociedad», afirma Takata.